脑出血（ICH）是一种严重的医疗状况，与致残率和死亡率增加有关。然而，与缺血性中风不同的是，脑出血的最终治疗尚未取得重大突破。脑出血的基本病理包括脑血管破裂导致的血肿形成，继发性脑损伤。临床数据表明，患者受益于血肿的几乎完全清除，强调了可靠的出血清除技术的迫切需要，以确保对脑出血的成功干预。这强调了血肿清除在处理这一危急情况中的关键作用。
目前，临床上用于血肿清除的主要方法是手术干预。然而，严格的手术标准，如患者的年龄，正常的血糖和血压水平，以及出血的位置或大小限制了符合条件的患者的数量。此外，患者对手术的依从性往往不是最佳的。临床实践中缺乏有效的治疗方法导致脑出血治疗发展停滞。特别值得注意的是，在生理条件下，小胶质细胞在中枢神经系统的吞噬和淀粉样斑块、神经原纤维缠结、细胞碎片的清除中起着至关重要的作用。小胶质细胞清除血肿是脑出血治疗中一个重要的内源性机制。然而，在红细胞（RBCs）上表达的CD47通过结合小胶质细胞表面的信号调节蛋白α (SIRPα)激活“不要吃我”信号。这种相互作用导致免疫逃逸并抑制吞噬作用，从而限制内源性血肿清除。及时有效地增强吞噬作用可以减少血液制品持续存在对周围组织的毒性作用，这对脑出血患者的康复至关重要。例如，与使用野生型血液相比，注射CD47被敲除的血液导致更快的血块溶解，减少脑肿胀和更少的神经功能缺陷。此外，小胶质细胞是在脑出血早期先天免疫反应中首先被激活的非神经元细胞。小胶质细胞极化和随后的神经炎症反应通过释放促炎细胞因子，如白细胞介素12 （IL-12）和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)，促进ICH诱导的继发性损伤。因此，增强小胶质细胞对血肿的内源性清除，同时控制细胞炎症，有望治疗脑出血，改善预后。
自组装纳米调节剂在脑出血治疗中增强血肿消退和抑制神经炎症（图源自Advanced Science ）
DNAzymes，也被称为脱氧核酶，是一类能够特异性识别和切割靶RNA的催化DNA分子。DNAzymes由用于底物结合的靶标识别臂序列和通过金属离子介导活性（如Mg2+）运作的催化核组成，可以特异性结合靶RNA，并且在金属离子的激活下，其催化核攻击RNA底物的磷酸二酯键，从而有效地切割靶RNA。作为一种强大的分子工具，DNAzymes因其在各个研究领域的应用前景而越来越受到重视。DNAzymes的特异性和可编程性使其成为疾病治疗创新治疗策略的理想候选者。
研究引入了一种纳米调节剂（SDz），通过Mg2+和SIRPα DNAzyme的自组装形成，以改善ICH后的血肿溶解和抑制神经炎症。该过程涉及SDz结构在小胶质溶酶体的酸性微环境中崩溃，导致Mg2+和SIRPα DNAzyme的释放。然后Mg2+作为辅助因子，激活SIRPα DNAzyme的催化活性。通过阻断CD47-SIRPα信号通路，小胶质细胞可以快速有效地吞噬红细胞，从而促进血肿清除。同时Mg2+通过抑制MyD88/MAPK/NF-κB通路调节小胶质细胞表型，减轻神经炎症。这种简单而高效的纳米平台为血肿清除和脑出血治疗提供了协同机制，为脑出血治疗的临床和转化方法引入创新观点带来了重大希望。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202408647
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