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胰腺导管腺癌（PDAC）具有非典型、高度基质的肿瘤微环境 （TME），这在很大程度上导致了其不良预后。
2024年11月13日，南方科技大学田瑞军、华中科技大学秦仁义、中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所高栋、美国索尔克生物研究所史宇共同通讯在Nature杂志在线发表了题为“Clinical functional proteomics of intercellular signalling in pancreatic cancer”的研究论文，该研究开发了一种用于胰腺癌细胞间信号传导的临床功能蛋白质组学策略。
研究人员开发了一种称为TMEPro的多维蛋白质组学策略。应用 TMEPro 对 100 个人胰腺组织样本的糖基化分泌和质膜蛋白质组进行了深入分析，确定了细胞类型起源并确定了潜在的旁分泌串扰，尤其是通过酪氨酸磷酸化介导的串扰。在基因工程PDAC小鼠模型中研究了胰腺肿瘤进展期间的时间动力学。在功能上，揭示了基质细胞和癌细胞之间由基质PDGFR-PTPN11-FOS 信号轴介导的相互信号传导。此外，还检查了PDAC肿瘤中质膜蛋白的通用脱落机制，并揭示了基质金属蛋白酶介导的AXL受体酪氨酸激酶胞外域的脱落在 PDAC TME中提供了细胞间信号调节的额外维度。重要的是，AXL脱落水平与淋巴结转移具有潜在相关性，抑制AXL脱落及其激酶活性在抑制癌细胞生长方面显示出显着的协同作用。总之，MEPro，是一种通用适用的临床功能蛋白质组学策略，也是更好地了解 PDAC TME 并促进发现新的诊断和治疗靶点的综合资源。
PDAC是最致命的癌症之一，5年生存率低于10%，中位生存时间不到6个月。到2024年，PDAC已成为癌症相关死亡率的第三大原因。缺乏可靠的早期诊断生物标志物和对几乎所有现有疗法的顽固耐药性是预后不良的主要原因。PDAC的全面蛋白质组学和基因组学特征揭示了蛋白质表达、翻译后修饰和基因组改变与临床信息的相关性，并确定了分子亚型。然而，这些研究的一个共同局限性是，对大块组织的全局分析不能完全阐明PDAC的细胞复杂性和异质性的影响。TME是癌症的一个关键标志。PDAC TME非典型地富含许多非恶性基质细胞和广泛的细胞外基质（ECM）成分，这些成分促进癌症增殖、转移和耐药性。许多针对致密基质的治疗策略已经过测试，但迄今为止，还没有临床试验批准PDAC疗法。人们努力地探索TME的多样性及其与癌症细胞的串扰。例如，基于激光捕获显微切割（LCM）的蛋白质组分析揭示了癌症和基质细胞的分子亚型，这些分子亚型可能导致不同的患者结果。然而，基质细胞和癌症细胞之间相互信号传导的蛋白质组水平功能信息在很大程度上缺失。空间分辨和细胞类型特异性蛋白质组分析揭示了PDAC中的细胞间信号传导（图源自Nature）细胞间通讯主要由分泌和质膜（S-PM）蛋白启动，这些蛋白是生物标志物和治疗靶点的丰富来源。分泌配体与PM受体的旁分泌结合引发靶细胞中多种细胞内信号传导的激活，包括关键的磷酸酪氨酸（pTyr）介导的信号级联。基于质谱（MS）的蛋白质组学在研究胰腺癌中具有空间和时间分辨率的信号转导方面越来越受欢迎。先前已证明，致癌KRAS通过信号轴（如GAS6–AXL和IGF1–IGF1R）驱动胰腺星状细胞（PSC）和胰腺癌症细胞（PCCs）之间的相互信号传导，以调节共培养系统中PCCs的增殖和凋亡。通过对分泌组、pTyr蛋白质组和STAT3相互作用组的全局分析，研究了从PCCs到PSCs的旁分泌信号传导，并发现PSC衍生的LIF是一种关键的旁分泌介质，作用于PCCs以影响进展和药物反应。然而，这些功能蛋白质组学研究是在基于细胞系的系统上进行的，可能无法忠实地概括PDAC中的生理细胞间信号事件。在这里，研究人员描述了一种通用的临床功能蛋白质组学策略，称为TMEPro，用于在蛋白质组规模上全面探索PDAC TME。TMEPro整合了具有空间和时间分辨率的多维蛋白质组信息，全面描绘了患者PDAC组织和基因工程小鼠PDAC模型中PCCs和基质细胞之间的功能相互作用，为PDAC的功能和转化研究提供了宝贵资源。重要的是，该研究了基质细胞和癌症细胞之间由基质PDGFR–PTPN–FOS信号轴介导的相互信号联系，以及由AXL胞外结构域脱落介导的细胞间信号调节的额外维度。
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08225-y![]()
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