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免疫检查点阻断疗法（Immune checkpoint blockade， ICB）已成为治疗多种晚期癌症的一种新的治疗模式，但低应答率阻碍了其广泛的临床应用。
2024 年 11 月 9 日，中山大学沈君及南方科技大学张路共同通讯在 Nature Communications （IF=14.7）在线发表题为“In situ editing of tumour cell membranes induces aggregation and capture of PD-L1 membrane proteins for enhanced cancer immunotherapy”的研究论文。该研究结果提示TPM1是提高ICB疗效的潜在策略。
在这里，作者使用基于多肽的仿生自组装策略来生成纳米颗粒TPM1，用于将PD-L1结合在肿瘤细胞表面。TPM1与PD-L1结合后，原位转化成纤维状网络，促进结合和未结合的PD-L1聚集，从而阻断PD-1/PD-L1通路。在多种小鼠肿瘤模型中，TPM1的特征表现为在肿瘤中长时间滞留（约7天），并与活化CD8+ T细胞相关的抗癌作用。
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基于免疫检查点抑制剂（ICIs）阻断程序性细胞死亡蛋白1 （PD-1）和程序性细胞死亡配体1 （PD-L1）的免疫治疗已成为癌症治疗的新策略。这种免疫治疗策略彻底改变了各种晚期癌症的治疗模式。利用ICIs阻断PD-1/PD-L1通路，旨在激活宿主免疫系统，逆转免疫抑制，其特点是激活T细胞中PD-1蛋白表达上调，耗尽T细胞膜上PD-1蛋白水平较高，肿瘤免疫抑制微环境中肿瘤细胞膜上PD-L1高表达。PD-1/PD-L1通路的激活抑制T细胞的增殖和分化，导致免疫效应细胞因子或细胞毒素的分泌减少。相反，阻断PD-L1与其受体PD-1的结合可以有效地逆转癌症或自身免疫性疾病中的免疫抑制。在临床上，抗PD-1和抗PD- L1单克隆抗体（mab）已被批准作为ICIs用于治疗某些类型的晚期癌症，如恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌、结直肠癌和乳腺癌。然而，低反应率（低至25%或更低）、毒副作用（免疫相关不良事件和心脏毒性）、耐药和高成本仍然是影响ICIs临床应用的主要障碍。这些障碍可能是由于与抗PD-1和抗PD- L1单克隆抗体相关的溶酶体内吞后循环寿命长、组织穿透性低和降解所致。更重要的是，由于占用率不足，这些单克隆抗体无法有效阻断大多数PD-L1蛋白，并且无法应对IFN-γ等细胞因子诱导的新产生的PD-L1。与 mAb 不同，肽具有分子量低、受体-配体相互作用特异性高、免疫原性弱、生物相容性好、癌症免疫治疗中易于质量控制等优点。然而，由传统设计的纳米颗粒递送的针对 PD-L1 的肽无法以有效和可持续的方式阻断 PD-1/PD-L1 通路![]()
TPM1 纳米颗粒在乳腺癌 4T1 小鼠模型中的药代动力学、生物分布和免疫治疗效果（图源自Nature Communications）
在原位，一种仿生自组装策略已被用于增强肽基纳米颗粒的药物递送，用于癌症治疗，其中包括两个重要过程。首先，肽单体分子可以通过亲水性肽基序和疏水性分子的相互作用自组装形成纳米粒子。其次，纳米颗粒可以通过氢键和π -π堆叠等生化相互作用，在体内通过不同刺激的能量输入，转化为有组织的纳米结构（如纤维网络或j -聚集体），包括内源刺激（如膜配体或受体蛋白，酶）和外源刺激（如光和磁场）。自组装的热力学状态也能够在内源性或外源性刺激下在稳定和次稳定之间动态切换。值得注意的是，在体内，如果膜蛋白被用作内源性刺激，细胞膜的编辑可以通过肽纳米颗粒的原位自组装来实现。
最近，作者成功地合成了几种基于纤维转化肽的纳米颗粒，这些纳米颗粒被证明能够通过这些跨膜受体诱导的细胞膜表面原位形成纤维网络来阻止HER2或α3β1整合素异二聚体跨膜受体。然而，基于可转化肽的原位仿生组装策略是否可以通过捕获和聚集细胞膜上的PD-L1蛋白来阻断PD-1/PD-L1通路以增强免疫检查点阻断（ICB）治疗仍然未知。
在这项工作中，作者开发了一种基于纤维转化肽单体（TPM）的纳米颗粒，用于体内仿生组装策略的癌症免疫治疗，它能够有效阻断PD-L1蛋白的功能，甚至通过原位转化为纳米纤维来阻断肿瘤细胞膜上新生成的未结合的PD-L1蛋白。TPM纳米颗粒通过激活肿瘤微环境中的CD8+ T细胞，在4T1乳腺癌和Lewis肺癌（LLC）小鼠模型中长期积累，并发挥显著的抗癌作用。预计，基于纤维转化肽的体内仿生组装策略的发展可能用于提高ICIs的治疗效果，并可能被采用为一种高度可推广的方法，用于各种实体肿瘤的癌症免疫治疗。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-53943-6/figures/5![]()
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