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含纤维连接蛋白III型结构域（FNDC）蛋白在细胞稳态和心脏损伤中起关键作用，最近的研究结果将FNDC5定义为一种有前途的心脏保护剂，可对抗阿霉素和衰老相关的心脏损伤。
2024 年 11 月 8 日，华中科技大学同济医学院附属协和医院 Hu Can 联合武汉大学附属人民医院张鑫（第一作者）在 Nature Communications （IF=14.7）在线发表题为“FNDC4 alleviates cardiac ischemia/reperfusion injury through facilitating HIF1α-dependent cardiomyocyte survival and angiogenesis in male mice”的研究论文。该研究发现FNDC4通过促进hif1 α依赖性心肌细胞存活和血管生成来减轻心脏I/R损伤，并将FNDC4定义为心脏I/R损伤的一个有前景的预测和治疗靶点。
FNDC4与FNDC5具有高度同源性。然而，其在心脏缺血/再灌注（I/R）损伤中的作用和机制尚不清楚。在这项研究中，作者发现心脏和血浆FNDC4水平在I/R损伤期间以缺氧诱导因子1α (HIF1α)依赖的方式升高。心脏特异性FNDC4过表达促进心脏特异性FNDC4过表达，而心脏特异性FNDC4敲低通过调节HIF1α的蛋白酶体降解抑制I/ r应激雄性小鼠心脏中的心肌细胞存活和血管生成。有趣的是，FNDC4并不直接刺激内皮细胞的血管生成，而是增加心肌细胞成纤维细胞生长因子1的表达和分泌，以旁分泌的方式促进血管生成。此外，治疗性给予重组FNDC4蛋白足以减轻雄性小鼠心脏I/R损伤，且不会产生明显的副作用。
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冠脉再通是急性心肌损伤时抢救存活心肌细胞的关键策略；然而，它也会引起第二波心脏损伤，称为缺血/再灌注（I/R）损伤。此外，心脏I/R损伤还会导致冠状动脉再通后出现无血流现象，从而加重急性心脏损伤和慢性心脏重构。治疗性血管生成加速侧支循环的形成，改善缺血心肌的血流量，从而减轻心脏I/R损伤。缺氧诱导因子1α (hypoxia -inducible factor 1α, HIF1α)是一种氧敏感转录因子，通过增加血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成素（ANGPT）、血管生成素样（ANGPTL）、胰岛素样生长因子（IGF）、狭缝引导配体（slit）和成纤维细胞生长因子（FGF）等促血管生成因子的表达，协调机体对缺氧和缺血的适应性反应。在常氧条件下，HIF1α被脯氨酸羟化酶结构域（PHD）蛋白羟基化，被E3泛素连接酶von Hippel-Lindau蛋白（VHL）结合并泛素化，最终被递送到蛋白酶体降解。在缺氧的情况下，HIF1α被稳定并积累到细胞核中，从而激活血管生成转录程序。此外，HIF1α的激活还可以直接阻止心脏I/R损伤过程中心肌细胞的凋亡，促进心脏功能的恢复。此外，作者最近的研究表明，抑制心肌细胞凋亡可显著减轻I/ r诱导的急性心脏损伤、慢性心脏重构和心功能障碍。这些发现表明HIF1α是治疗心脏I/R损伤的一个有希望的治疗靶点。含有纤维连接蛋白III型结构域（FNDC）的蛋白是一种独特的细胞外基质蛋白家族，具有保守的纤维连接蛋白III型结构域，在细胞稳态和心脏损伤中起重要作用。Sato等人发现，在分离的成人心室心肌细胞中，FNDC1的表达在缺血刺激下升高，而在其他细胞类型中则没有升高，FNDC1的敲低完全阻止了缺氧诱导的心肌细胞凋亡。有趣的是，在内皮细胞中过表达FNDC3B基因的非编码RNA circFndc3b，可显著增强内皮细胞的血管生成活性，减少心肌细胞凋亡，最终促进心肌梗死后的心脏修复。FNDC5是一种众所周知的调节能量消耗的肌因子，也是研究最多的fnddc蛋白在心血管疾病中的作用。
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FNDC4 介导的心脏 I/R 损伤保护作用的分子机制示意图（图源自Nature Communications）
同时，作者最近的研究发现FNDC5过表达可以减轻炎症、氧化应激和心肌细胞凋亡，从而减轻衰老或阿霉素引起的心功能障碍。FNDC4是一种I型跨膜糖蛋白，与FNDC5具有高度同源性。Bosma等人先前发现，重组FNDC4 （rFNDC4）蛋白可以抑制小鼠结肠炎的疾病严重程度，并且FNDC4缺陷小鼠出现更严重的结肠炎。此外，肝源性可溶性FNDC4促进白色脂肪细胞的胰岛素信号传导和胰岛素介导的葡萄糖摄取，随后改善糖尿病前期小鼠的葡萄糖耐量。然而，FNDC4在心血管疾病，特别是心脏I/R损伤中的作用和分子基础尚不清楚。
该研究表明，心脏和血浆FNDC4水平在I/R损伤期间以hif1 α依赖的方式升高，FNDC4表达越高预示着心功能和预后越好。在I/R应激心脏中，心脏特异性FNDC4过表达促进心肌细胞存活和血管生成，而心脏特异性FNDC4敲低抑制心肌细胞存活和血管生成。无偏倚转录组分析显示，FNDC4阻断HIF1α的蛋白酶体降解，随后激活HIF1α信号通路，发挥心脏保护作用。同时，FNDC4并不直接刺激内皮细胞的血管生成，而是通过旁分泌的方式增加心肌细胞FGF1的表达和分泌，促进血管生成。此外，治疗性给予rFNDC4蛋白足以减轻心脏I/R损伤，且不会产生明显的副作用。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-53564-z
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