Adv Sci丨同济大学栾冰等团队合作研究发现热源性脂肪细胞通过CNNM4介导的镁分泌促进M2巨噬细胞极化

学术   2024-11-13 22:31   海南  

iNature

M2巨噬细胞促进脂肪组织产热,以热量的形式消散能量以对抗肥胖。然而,生热脂肪细胞对M2巨噬细胞的调控尚不清楚。

2024年11月8日,同济大学栾冰,浙江大学张建民,上海交通大学张小农,东华大学王文辉共同通讯Advanced Science 在线发表题为Thermogenic Adipocytes Promote M2 Macrophage Polarization through CNNM4-Mediated Mg Secretion的研究论文。该研究发现了产热脂肪细胞和M2巨噬细胞之间的相互调节,这对产热很重要,AMI被认为是一种很有希望的对抗肥胖的策略。

研究发现,镁(Mg)是一种产热脂肪细胞分泌因子,可促进M2巨噬细胞极化。冷暴露时热源性脂肪细胞中ADRB3-PKA-CREB信号诱导的Mg转运蛋白Cyclin和CBS结构域二价金属阳离子转运介质4 (CNNM4)介导Mg外排,Mg反过来与mTOR中的DFG基序结合,促进巨噬细胞mTORC2活化和M2极化。在肥胖中,CNNM4表达下调抑制产热脂肪细胞分泌Mg,导致M2巨噬细胞极化和产热减少。因此,脂肪细胞中CNNM4的过表达或脂肪组织中Mg的补充可以通过促进产热来改善肥胖。重要的是,引入镁丝植入(AMI)方法来实现脂肪组织特异性的长期镁补充。AMI促进M2巨噬细胞极化和产热,改善小鼠肥胖。

脂肪组织中过多的脂肪堆积会导致肥胖和相关的代谢疾病,如2型糖尿病。棕色脂肪组织(BAT)和皮下白色脂肪组织(scWAT)的产热作用是对抗全球肥胖流行的新策略。这些储存库耗散能量的能力主要依赖于解偶联蛋白1 (UCP1),尽管在棕色脂肪细胞中也发现了与UCP1无关的产热途径。先前的研究将冷刺激或肾上腺素能信号激活作为激活产热的有效方法。然而,由于对心脏和其他组织的各种副作用,这种方法的应用受到限制。因此,迫切需要揭示新的有前途的方法来实现相对安全有效的热活化。

脂肪组织由多种细胞组成,包括脂肪细胞、免疫细胞和交感神经元。这些不同细胞之间的相互调节为产热调节提供了重要的机制。例如,冷刺激或肾上腺素能信号激活可促进脂肪组织中M2巨噬细胞的极化,在产热调节中起关键作用。多种趋化因子和分泌因子可直接或间接促进M2巨噬细胞的极化活化和随后的生热作用。虽然M2巨噬细胞促进产热的机制尚不清楚,但发现新的M2巨噬细胞调节剂可能为产热调节和肥胖治疗提供有希望的策略。

主要研究结果概述图(图源自Advanced Science 

镁离子(Mg)是人体中含量最多的阳离子之一,在代谢调节中起着重要作用。镁缺乏是肥胖的一大危险因素,肥胖会导致2型糖尿病和代谢综合征。因此,补充镁可能是治疗肥胖的一种潜在的治疗策略。然而,在BMI>35 kgm-1的个体中,Mg的吸收受到损害,一些临床试验表明口服Mg补充剂的益处是有争议的。因此,一个更精确和长期的释放方法将阐明Mg治疗肥胖和2型糖尿病的临床应用。同时,Mg如何发挥其对代谢的有益作用尚不清楚。

研究发现Mg是一种产热脂肪细胞分泌因子,可诱导脂肪组织中的M2巨噬细胞极化和产热。在肥胖中,Cyclin和CBS结构域二价金属阳离子转运介质4 (CNNM4)(一种介导Mg外排的转运体)的下调,减少了产热脂肪细胞的Mg分泌,导致M2巨噬细胞极化和能量消耗减少。此外,研究采用镁丝植入(AMI)系统,在scWAT中长期控释镁,以改善肥胖,这种方法可能是针对肥胖和代谢性疾病的潜在新治疗策略。


参考消息:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202401140

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