结直肠癌（CRC）是最常见的恶性肿瘤之一，总生存率较差，发病率和死亡率分别居世界第三和第二位。放疗和化疗失败是癌症患者预后不良的主要原因，放疗和化学制剂对肿瘤细胞和正常细胞都有损伤，导致严重的不良反应。因此，迫切需要寻找新的生物标志物，探索有效安全的CRC治疗药物。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是细胞代谢的主要调节因子，在大多数人类癌症中高度激活。mTOR的激活通过磷酸化多种自噬相关蛋白，如丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ULK1 （ULK1）、自噬相关蛋白13 （ATG13）和beclin 1相关的自噬相关关键调节因子（ATG14L），促进自噬起始和自噬小体成核，从而抑制自噬。据报道，许多抗癌药物是通过诱导自噬来发挥其抗癌活性的。因此，靶向自噬和mTOR信号可能提供一种抑制肿瘤进展的治疗策略。大多数经过严格临床测试的mTOR抑制剂是雷帕霉素衍生物；然而，尽管雷帕霉素及其类似物在癌症亚群中取得了成功，但其性能尚未得到区分，这表明靶向mTOR的全部治疗潜力尚未得到开发。
阿立哌唑抑制结直肠肿瘤发生的示意图（图源自Advanced Science ）
由于已知药物的物理化学、药代动力学和安全性的公认特征，药物再利用是一种很有前途的药物开发策略。它具有效率高、开发周期短、成本低等优点。已报道了药物重新利用的成功案例，包括华法林和来氟米特。美国食品和药物管理局（FDA）批准的药物是筛选新型癌症治疗药物的绝佳资源。通过对FDA批准的药物文库进行高通量筛选，发现阿立哌唑（一种非典型抗精神病药物，据报道是高亲和力5-羟色胺受体1A （HTR1A）的部分激动剂）可显著抑制HCT116细胞（高mTOR表达）的生长，但不抑制HT29细胞（低mTOR表达）的生长。然而，阿立哌唑调节CRC中mTOR表达的机制尚不清楚。药物亲和反应靶标稳定性（DARTS）已被成功地应用于化合物靶蛋白的鉴定。利用DARTS结合质谱（MS）的蛋白质组学方法，我们鉴定出溶酶体相关膜蛋白2A （LAMP2a）是阿立哌唑的直接靶点。LAMP2a在伴侣介导的自噬（CMA）中发挥重要作用，CMA是一种涉及溶酶体降解携带可识别肽序列基序KFERQ的蛋白质的生物学过程。分子伴侣热休克同源蛋白71 kDa （HSC70）识别带有该基序的蛋白质，并通过与LAMP2a结合将其转运到溶酶体中降解。CMA与LAMP2a在多种恶性肿瘤中高度激活。
研究通过一系列体外和体内实验，对阿立哌唑的抗肿瘤特性和作用机制进行了研究。研究发现除了对其最初的抗精神病靶点HTR1A起作用外，阿立哌唑还直接与LAMP2a相互作用以抑制CRC的肿瘤发生。阿立哌唑通过协同LAMP2a调控核糖核酸酶抑制剂1 (RNH1)/microRNA (miR)-99a/mTOR信号通路，诱导细胞自噬及随后的细胞凋亡，从而提高氟尿嘧啶（5-FU）的抗肿瘤作用。研究数据表明，阿立哌唑可以作为一种抗癌药物用于CRC的辅助治疗。它与LAMP2a的结合揭示了CMA与巨噬之间的隐藏联系。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202409498
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