骨肉瘤是一种高度侵袭性的骨癌，主要影响儿童和年轻人。它起源于间充质干细胞，经常转移到肺部，严重威胁患者的生存。骨肉瘤的标准化疗方案是顺铂、甲氨蝶呤和阿霉素，它们在临床上已经使用了40多年。骨肉瘤患者通常伴有骨质流失和病理性骨折等症状，这与肿瘤环境中骨稳态被破坏密切相关。骨肉瘤细胞过表达核因子-κB配体受体激活因子（RANKL）。细胞还分泌大量的细胞因子，包括白细胞介素(IL)-6、8、11和基质金属蛋白酶（MMPs），这些细胞因子激活破骨细胞的分化和功能亢进，削弱成骨细胞的成骨能力。这种过度激活的破骨细胞和抑制的成骨细胞之间的不平衡导致持续的骨破坏。另一方面，活化的破骨细胞分泌钙离子、胰岛素样生长因子（IGFs）和转化生长因子-β (TGF-β)，促进骨肉瘤细胞增殖和侵袭。目前许多骨肉瘤治疗药物，如双膦酸盐、RANKL抗体和酪氨酸激酶抑制剂，都是针对破骨细胞，以破坏肿瘤增殖和破骨细胞发生之间的恶性循环。然而，仅仅抑制破骨细胞通常不足以控制骨肉瘤的进展。开发能够同时抑制破骨细胞生成和肿瘤细胞增殖的创新治疗策略具有重要的临床意义。
以往的研究强调了经典和非经典核因子κB （NF-κB）信号通路在破骨细胞分化和成熟中的关键作用。这些通路的激活刺激关键转录因子如NFATc1和c-Fos的表达，进而激活破骨细胞特异性基因转录，推动破骨细胞前体细胞转化为成熟的骨吸收破骨细胞。此外，激活该通路还可导致抗凋亡蛋白Survivin过表达，最终抑制肿瘤细胞凋亡。标准IκB激酶（IKK）复合物激活NF-κB通路，NF-κB必需调节剂（NEMO）通过与IKKα和IKKβ相互作用作为调控亚基。有研究发现来自IKKα和IKKβ的肽NEMO结合域可作为NEMO抑制剂阻断NF-κB通路激活。细胞穿透肽（CPP）与NBD肽融合可以抑制破骨细胞的发生和多种肿瘤细胞的增殖。此外，脂质体和细胞外囊泡也被用于递送NBD肽，用于肿瘤治疗或炎症抑制。然而，这些NBD衍生肽在癌症治疗中存在局限性，如缺乏靶向递送，蛋白质水解降解和不良反应方面的挑战，这阻碍了它们的治疗效果。
含氟标记的NBD肽与骨靶向基序的共组装示意图（图源自Advanced Science ）
研究建议开发一种骨靶向纳米载体来递送NBD肽，同时抑制破骨细胞的发生和骨肉瘤细胞的增殖。之前的研究发现，用含氟标签修饰的货物肽可以自组装成纳米结构，从而实现有效的细胞内化和内体逃逸，同时保持货物肽的生物活性。然而，氟肽纳米颗粒缺乏靶向能力。考虑到含氟材料优异的自组装行为，研究设计了一种含骨靶向基团的共组装NBD氟肽纳米颗粒，用于治疗骨肉瘤及相关的骨溶解。在骨肉瘤模型中，NBD肽纳米颗粒有效抑制NF-κB通路阻断骨肉瘤，阻断破骨细胞发生，诱导骨肉瘤细胞凋亡。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202412014
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