细胞衰老是一种永久性的细胞周期停滞状态，可以由端粒功能障碍、DNA损伤和氧化应激等多种诱导剂触发。尽管停止增殖，衰老细胞仍保持代谢活性，形态变大变平，细胞衰老的生物标志物上调，包括衰老相关的-β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）、p16、p21和p53。此外，衰老细胞释放多种因子，如炎症因子、趋化因子和生长因子，称为衰老相关分泌表型（SASP）。这些因素可以对周围组织产生多重影响，并有助于与年龄相关的退行性疾病和肿瘤发生的发展。在多种动物模型中，通过消除或预防衰老细胞来靶向细胞衰老的干预措施已被证明可以延长寿命并减轻组织损伤。因此，表征特定的衰老标志物或调节剂有利于识别衰老细胞和开发药物靶点。
TBK1是一种多功能丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与多种细胞过程，包括先天免疫、炎症细胞因子产生、细胞生长和自噬。TBK1的异常激活通常与各种疾病的发生有关，如某些类型的癌症、自身免疫性疾病和神经退行性疾病。有证据表明，TBK1在人类阿尔茨海默病（AD）和帕金森病中参与tau过度磷酸化和神经元丢失，表明其在维持衰老过程中的神经健康中起着至关重要的作用。然而，TBK1在衰老和细胞衰老中的作用在很大程度上仍未被探索，值得进一步研究。此外，TBK1的功能与其亚细胞定位密切相关，这是由其在不同上游刺激下与特定接头蛋白的选择性相互作用决定的。例如，TBK1在病毒感染期间与核周区域的TANK结合，诱导IFN的产生。相反，TBK1在自噬体中与OPTN结合，在细胞应激条件下的有丝自噬中发挥作用。因此，关注TBK1的定位可能有助于深入了解其独特的底物和功能。
通过特异性肽阻断ATAD3A磷酸化可增加肿瘤对阿霉素的敏感性（图源自Advanced Science ）
ATP酶家族AAA结构域3A （ATAD3A）是一种调节类核组织和胆固醇代谢的线粒体蛋白，作为维持线粒体膜结构完整性的支架。之前的研究结果表明，ATAD3A可以抑制Pink1介导的线粒体自噬，并在维持造血稳态和肿瘤化学免疫治疗抵抗中发挥关键作用。然而，人们对ATAD3A在衰老过程中的作用知之甚少。最近的研究结果显示，ATAD3A是亨廷顿病和阿尔茨海默病背后的关键蛋白，表明ATAD3A与衰老之间存在潜在联系。
线粒体自噬是一种选择性去除功能失调或冗余线粒体的保护机制，在线粒体稳态以及细胞死亡和代谢中起着重要作用。越来越多的证据表明，线粒体自噬随着年龄的增长而减少，这可能导致衰老过程中受损线粒体的积累，并与各种与年龄相关的疾病有关，如退行性疾病、心血管疾病和癌症。因此，了解线粒体自噬的调控机制将为抗衰老和年龄相关疾病的治疗策略的发展提供见解。PINK1/ Parkin介导的途径是许多其他途径中最著名的有丝分裂途径。该途径以泛素化依赖的方式去除受损的线粒体。Pink1聚集在受损线粒体表面并招募Parkin使下游线粒体蛋白泛素化；泛素化蛋白然后通过有丝分裂接头招募LC3来启动有丝分裂。在健康线粒体中，Pink1由两个线粒体膜复合物TOM和TIM输入加工和降解，从而逃避线粒体自噬。小鼠中Pink1的缺失会导致许多与年龄相关的疾病，如神经元和肌肉变性以及心肌病。在多种衰老相关疾病如心力衰竭、特发性肺纤维化（IPF）和阿尔茨海默病中观察到Pink1的降低。这意味着Pink1介导的线粒体自噬在衰老中起着至关重要的作用。然而，在衰老过程中导致Pink1缺乏的机制仍不清楚。
研究发现衰老细胞中TBK1的激活和线粒体定位增加，同时TBK1-OPTN轴向TBK1-ATAD3A轴转移。TBK1磷酸化ATAD3A的Ser321位点，促进细胞衰老。一种Ser321磷酸化特异性抗体检测到，在各种衰老细胞模型以及生理衰老和病理性衰老的小鼠组织中，ATAD3A磷酸化水平显著升高。为了测试ATAD3A Ser321磷酸化是否可以作为干预衰老和衰老相关病理的药物靶点，研究检测了一种特异性消除ATAD3A磷酸化的阻断肽TAT-PEP。值得注意的是，TAT-PEP在体外和体内均可防止阿霉素诱导的细胞衰老，使细胞死亡，并使肿瘤细胞对化疗敏感。此外，TAT-PEP还能改善生理性衰老小鼠的衰老相关病理表型。最后，研究发现TBK1介导的ATAD3A磷酸化是ATAD3A促进的细胞衰老所必需的，通过抑制Pink1依赖的线粒体自噬，揭示TBK1-ATAD3A- pink1轴是细胞衰老和线粒体自噬之间的关键调节因子。综上所述，研究证明了TBK1-ATAD3A-Pink1轴在促进细胞衰老中的关键作用，并通过靶向ATAD3A磷酸化来干预衰老和衰老相关疾病提供了一种潜在的治疗策略。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202404109
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