与中枢神经系统（CNS）相比，周围神经系统（PNS）的神经元可以再生其轴突，尽管再生能力有限。在某些情况下，严重的周围神经损伤可导致永久性的神经功能缺损，包括慢性疼痛和感知异常。阐明PNS神经元损伤后轴突再生的机制，制定促进PNS轴突再生的策略，对PNS损伤和疾病的治疗具有重要意义。
轴突的再生是一个复杂的过程，在这个过程中，发育中的轴突伸长并引导周围的环境到达预定的目标。生长锥是轴突的前沿，能够感知和响应来自外界环境的机械信号，并通过将这些信号整合到内部细胞骨架重塑中来控制轴突的再生和再生。在DRG神经元损伤的情况下，由于细胞外基质刚度的变化，再生的生长锥受到改变的机械力。例如，神经胶质瘢痕的形成可导致轴突再生过程中DRG轴突局部微环境刚度的变化。最近的研究强调了机械应力、张力和细胞外基质刚度对轴突再生和再生的影响。研究发现，膜受体，如整合素和机械敏感离子通道，如Piezo1、TRPV2和TRPC1，参与将这些机械信号转化为影响轴突再生的细胞内反应。尽管有这些发现，但关于基质刚度对DRG神经元轴突再生影响的全面探索相对较少。
Piezo1-CaMKII-FAK-actin信号级联调控生长锥DRG轴突再生（图源自Advanced Science ）
众所周知，Ca2+在神经元内的许多细胞活动中起着至关重要的作用，包括神经发生、轴突生长和再生。先前的研究表明，允许Ca2+通过的机械敏感阳离子通道可以通过基质刚度的变化而激活，从而影响Ca2+活性。此外，Ca2+活性已被发现调节磷酸化信号级联反应，如蛋白激酶C （PKC）和局灶黏附激酶（FAKs），这反过来影响细胞骨架的动力学。因此，研究刚度介导的Ca2+波动是否以及如何调节DRG神经元轴突再生和再生过程是一个有趣的问题。
研究首先进行了体外实验，在不同硬度的基质上培养DRG神经元。底物刚度依赖的Ca2+活性通过双向调节机制控制轴突再生，其中较高的Ca2+促进轴突缩回，而较低的Ca2+促进轴突延伸，有效再生所需的最佳Ca2+。具体来说，研究发现机械敏感的阳离子通道Piezo1对底物刚度敏感，它激活下游Ca2+-CaMKII-FAK-actin级联信号通路，以协调轴突的再生。同样，敲除成年大鼠DRG神经元中的Piezo1可促进坐骨神经损伤后轴突再生和感觉功能的加速恢复。研究可以阐明再生过程中细胞反应的协调，并可能揭示旨在促进神经再生的治疗干预的新靶点。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202405705
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