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在真核生物中，多种翻译后修饰在调节蛋白质功能方面发挥着重要作用。相比之下，翻译后修饰在细菌中的作用还不是很清楚，特别是当它们与发病机制有关时。
2024 年 11 月 13 日，上海交通大学李敏团队联合美国国立卫生研究院在 Nature Communications （IF=14.7）在线发表题为 “Post-translational toxin modification by lactate controls Staphylococcus aureus virulence” 的研究论文。该研究表明，病原体可以利用蛋白质乳酸化作为一种机制，在感染期间增加毒素介导的毒力。
在这里，作者展示了通过在人类病原体金黄色葡萄球菌的赖氨酸残基上共价添加乳酸（乳酸化）的翻译后蛋白修饰。乳酸化依赖于乳酸浓度，并特别影响α -毒素，在感染模型中，单一的乳酸化赖氨酸需要充分的活性和毒力。
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细菌感染是全球主要的死亡原因之一。金黄色葡萄球菌是由传染性细菌引起的最常见的死亡原因之一。与许多其他细菌病原体一样，金黄色葡萄球菌的传染性主要基于毒素的产生。金黄色葡萄球菌分泌大量毒素，其中α毒素可以说是对发病机制贡献最大、研究最多的毒素。它也是研究金黄色葡萄球菌抗毒策略最频繁的毒素，如使用抗毒素单克隆抗体。α -毒素主要通过多种细胞类型的细胞溶解发挥其致病作用，包括红细胞、白细胞、内切细胞和上皮细胞，主要以受体依赖的方式。这将α毒素与金黄色葡萄球菌中的其他主要毒素家族、双组分白细胞毒素、超抗原毒素和酚溶性调节素（psm）区分开来，后者要么是靶细胞特异性的，要么是以受体独立的方式起作用的。蛋白质的翻译后修饰（PTM）是改变蛋白质功能的重要手段。蛋白水解裂解和胱氨酸桥的形成是PTM的例子，通常需要形成成熟形式的酶或激素。然而，在更严格的意义上，这个术语更多地是指在蛋白质的N端或c端或氨基酸侧链上的共价部分。许多不同的部分可以以这种方式与蛋白质连接，最常见的修饰是磷酸化、乙酰化和糖基化。PTM被认为在真核生物中比在原核生物中更频繁地发生，发挥更显著的作用，但最近对细菌中PTM的关注也越来越多。然而，除了已经被很好地描述的核糖体合成细菌素的PTM（可以杀死其他细菌）外，PTM是否对细菌蛋白质的功能有重大影响仍然知之甚少。至于细菌蛋白毒素，目前仅报道了大肠杆菌α溶血素和百日咳杆菌腺苷酸环化酶毒素对PTM的功能依赖，它们被脂肪酰化激活。值得注意的是，目前尚不清楚PTM毒素激活与感染期间的环境条件之间是否存在联系。乳酸化影响受体非依赖性 α-毒素膜结合（图源自Nature Communications）
赖氨酸侧链的乳酸化是最近才发现的PTM形式。它最初是在真核生物中被描述的，在真核生物中也几乎完全被研究过。乳酸化已被明确地证明发生在组蛋白中，并随着缺氧或病原体入侵引发的乳酸浓度的增加而增加。这个过程涉及专用的乳酸酶和去乙酰酶。在细菌中，蛋白质乳酸化直到2022年才被报道。Dong等研究了一系列大肠杆菌蛋白的乳酸化及其对细菌代谢的影响，并鉴定了所涉及的赖氨酸乳酸化酶和去乙酰化酶。此外，Li等人最近测定了变形链球菌的蛋白质乳酸化，并揭示了其对代谢过程的影响。然而，目前尚不清楚细菌中的乳酸化是否发生在细菌毒素中并可能影响其活性，也不清楚蛋白质的乳酸化是否会影响细菌的发病机制。在该研究中，作者证明了金黄色葡萄球菌蛋白的非随机乳酸化。特别表明，α -毒素在几个残基上发生乳酸化，其中一个残基对充分发挥活性至关重要，并显著影响体内毒力。对细胞外乳酸的依赖将这一意想不到的α -毒素功能改变PTM的发现与感染期间的环境条件联系起来，从而确定了一种以前未被认识到的致病菌能够适应宿主环境毒性的机制。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-53979-8![]()
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