海曲泊帕（海曲泊帕乙醇胺片）是我国自主研发的新一代口服、小分子、非肽类血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），用于治疗既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性原发性免疫性血小板减少症（ITP）成年患者以及对免疫抑制治疗（IST）反应不佳的重型再生障碍性贫血（SAA）成年患者，效果显著，其在恶性肿瘤化疗所致血小板减少症、非重型再生障碍性贫血（NSAA）、移植后血小板减少等其他血小板减少症领域的相关研究正在进行中。
1、海曲泊帕的作用机制
海曲泊帕是二代小分子、非肽类TPO-RA，化学结构与艾曲泊帕、阿伐曲泊帕等同类产品不同（下图），是化学药品1类新药。
海曲泊帕与艾曲泊帕、阿伐曲泊帕等小分子TPO-RA类似，也是一种可识别血小板生成素受体（TPO-R）跨膜结构域的口服小分子制剂。它可与TPO-R的跨膜区相结合，从而激活TPO-R依赖的STAT、PI3K和ERK信号转导通路，刺激巨核细胞增殖和分化，促进血小板生成。因海曲泊帕与TPO-R跨膜区结合不同于内源性血小板生成素（TPO）与胞外区结合的作用机制，故不会与内源性TPO产生竞争，且理论上二者具有协同效应。另外，海曲泊帕的小分子、非肽类化学结构也决定了其不具有肽类TPO-RA（如罗米司亭）的免疫原性。
2、海曲泊帕的药代动力学特征
有研究分别对健康受试者和慢性ITP患者口服海曲泊帕的药代动力学进行了评价，健康受试者连续10 d口服剂量范围为2.5~7.5 mg的海曲泊帕与单次给药试验结果相似，血药浓度-时间曲线呈现双峰现象，即在给药后1~2 h首次达到峰值，表明有一个较快的吸收过程，在给药后7~10 h血药浓度第2次达到峰值。还有研究显示，慢性ITP患者在空腹口服海曲泊帕2.5~7.5 mg后，血药浓度随着剂量的增加而增大，每天给药1次，血药浓度在给药后2~5 h达到峰值，连续给药至约10 d时血药浓度达到稳态。
海曲泊帕吸收后被广泛代谢，主要排泄途径是粪便（89.05%），其次是尿液（8.62%）。海曲泊帕血浆消除半衰期11.9~40.1 h。
3、海曲泊帕的药效动力学特征
研究显示，健康受试者连续10 d口服剂量范围为2.5~7.5 mg的海曲泊帕，从连续服药第6天开始血小板计数（Plt）呈持续增长，在第12天至第14天（停药后2~4 d）达到峰值，2.5、5.0、7.5 mg组Plt相比基线平均最大增长率分别为34.1%、69.9%和98.2%。随后Plt逐渐回落，在第28天（停药后18 d）时2.5 mg组Plt基本降至基线，而5.0、7.5 mg组的Plt相比基线平均最大增长率分别为18.8%和32.2%。慢性ITP患者连续14 d口服剂量范围为2.5~7.5 mg的海曲泊帕后，2.5、5.0、7.5 mg组分别有12.5%、58.3%和66.7%的患者在第28天（停药后14 d）Plt≥50E9/L。
4、海曲泊帕的临床应用推荐
海曲泊帕获批适应证：适用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性ITP成年患者，以提高Plt并减少或防止出血；适用于IST（免疫抑制治疗）反应不佳的SAA成年患者（基于单臂Ⅱ期临床试验的结果附条件获批）。
海曲泊帕给药方式：空腹口服，口服2 h后方可进餐，避免与餐同服。如需摄入乳制品（牛奶、酸奶、乳酪、冰淇淋等）或含多价阳离子（如铝、钙、镁、硒和锌）的矿物质补充剂，建议在服药后至少2 h使用。
海曲泊帕在ITP成年患者中的应用：目前，国内外指南均推荐促血小板生成药物为复发难治ITP 成年患者二线治疗的首选药物，此类药物多在 1～2 周内起效，有效率可达 60％以上，停药后多不能维持疗效，需进行个体化维持治疗，持续应用时可维持 6～8 年的长期疗效。ITP 患者剂量级别分为 1～5级，分别为 2.5 mg，隔日 1 次；2.5 mg，1 次／d；3.75 mg，1次／d；5.0 mg，1次／d；7.5 mg，1次／d，具体参照下表1进行剂量调整。
表1：海曲泊帕治疗原发性免疫性血小板减少症成年患者的剂量调整方法
海曲泊帕在再生障碍性贫血（AA）患者中的应用：作为我国首个获批用于治疗 SAA 的 TPO⁃RA，海曲泊帕在Ⅱ期 SAA 临床研究中表现出多系血液学反应，获得血液学应答的患者随着治疗时间的延长而增多，且大部分患者显示出持续缓解，12个月血液学缓解持续无复发生存率为 82.2%。在 SAA 患者中建议初始剂量为 7.5 mg，1 次／d，在治疗过程中，应根据Plt 情况，每 2 周调整 1 次剂量，直至达到维持血小板应答的最低剂量，最高剂量不可超过15.0 mg，具体可参照下表2进行剂量调整。
表2：海曲泊帕治疗免疫抑制治疗反应不佳的重型再生障碍性贫血患者的剂量调整方法
小结
海曲泊帕目前已获批治疗既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性ITP成年患者以及对IST反应不佳的SAA成年患者。目前海曲泊帕联合IST用于初治SAA患者的安全性和有效性研究以及海曲泊帕治疗CIT的注册Ⅲ期临床研究正在进行中。鼓励针对不同原因导致的血小板减少症开展更多的临床探索。期待本指导原则及未来相关临床研究数据的积累能为临床使用海曲泊帕提供更多的指导，造福广大患者。
参考文献：
中国临床肿瘤学会（CSCO）抗肿瘤药物治疗安全管理专家委员会. 海曲泊帕临床应用指导原则. 白血病·淋巴瘤，2022，31(10):577-582. DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20220809-00229
