北京时间10月7日下午5点30分，2024年诺贝尔生理学或医学奖揭晓啦，美国科学家Victor Ambros及Gary Ruvkun获奖，以表彰他们“发现microRNA及其在转录后基因调控中的作用”。
我们今天就来学学MicroRNA 靶向纳米药物。
越来越多年轻人喊腰疼了，椎间盘退行性变（IVDD）就是一种常见的导致腰痛的疾病，全球近80%的成年人深受其扰。目前的治疗方法主要是缓解症状，但缺乏根治方法。研究表明，多种microRNAs (miRs) 在IVDD中表达失调，这为开发新疗法提供了潜在靶点。
microRNA是一类小分子非编码单链RNA，能够通过调控多个信号通路和细胞过程来影响细胞命运。它们在IVDD中可能扮演重要角色，并且可以作为治疗靶点。
1、人椎间盘( Intervertebral disc,IVD)老化退变的过程
人椎间盘（Intervertebral Disc, IVD）老化退变的过程是一个复杂的生物学过程，涉及多种细胞类型、细胞外基质（ECM）的变化以及各种分子信号通路的调控。在年轻时期，椎间盘的髓核（Nucleus Pulposus, NP）中含有两种细胞：nucleopulpocytes和脊索细胞（notochordal cells）。随着年龄的增长，脊索细胞逐渐减少，导致NP细胞数量减少。
椎间盘的细胞外基质主要由水、胶原蛋白、蛋白多糖等组成。在老化过程中，这些成分的比例和结构会发生变化，如胶原蛋白的交联增加，导致ECM的刚性增加。
随着时间的推移，椎间盘会失去水分，导致其高度降低和功能下降。水分的丢失与细胞外基质的变化有关。椎间盘细胞的凋亡和衰老也会导致IVD的退变。细胞凋亡可能导致细胞数量减少，而衰老的细胞可能失去合成ECM的能力。
基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases, MMPs）等酶的活性增加，会加速ECM的降解，导致IVD结构的进一步破坏。IVD的退变过程中可能伴随着炎症反应，炎症因子如白介素（Interleukins, ILs）和肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor, TNF）等可能参与IVD的退变过程。
在IVD退变过程中，可能会有血管和神经组织侵入到椎间盘中，这可能加剧疼痛感。包括体重、运动习惯、职业活动等在内的环境和生活方式因素也会影响IVD的健康状况。治疗IVDD的策略通常旨在减缓或逆转这些变化，包括通过物理疗法、药物治疗、细胞治疗或生物材料植入等方法来恢复IVD的结构和功能。
2、纳米医学发展的时间顺序概述
纳米医学的发展经历了几个重要的阶段，每个阶段都标志着技术进步和应用范围的扩大。
1970年代：纳米医学的早期阶段，以生物可降解纳米粒子的首次引入为标志，这些纳米粒子的尺寸范围在10-100纳米之间。
1980年代和1990年代：第二代纳米医学的出现，引入了表面修饰的概念，特别是聚乙二醇（PEG）修饰，也称为PEG化。这为纳米粒子提供了“隐形”特性，减少了免疫系统的识别，从而提高了其在体内的循环时间。
1990年代后期：第三代纳米医学开始出现，特点是利用靶向配体（如抗体或肽）对纳米粒子进行功能化，以增加其在特定细胞或组织中的选择性聚集。
2000年代：纳米医学进一步发展，出现了第四代纳米粒子，它们基于与生物环境的相互作用，能够响应特定的生物信号或刺激，如pH变化、温度变化或酶的存在，从而实现“智能”或刺激响应性的药物释放。
2010年代：纳米医学继续发展，研究者开始探索更多的材料和设计，包括聚合物、脂质、无机材料和金属-有机骨架（MOFs）。这一时期，纳米医学的应用范围也扩大到了基因治疗和RNA干扰领域。
2010年代中期：随着RNA干扰技术的发展，纳米粒子被用于封装和传递小干扰RNA（siRNA）和微小RNA（miRNA），以治疗遗传性疾病和癌症。
2020年代：纳米医学开始进入临床应用阶段，例如，基于脂质纳米粒子（LNPs）的mRNA疫苗的开发和COVID-19疫苗的紧急使用授权。
2020年代初：纳米医学在治疗椎间盘退行性变（IVDD）等特定疾病方面的研究开始获得关注，研究者探索了将miRNA封装在纳米粒子中，以实现对IVDD的潜在治疗。
3、 MicroRNA 在非编码RNA中的多样性及其主要生物发生途径
4、microRNA和椎间盘数据分析
5、许多miRs可参与与IVDD相关的过程的调节
6、纳米药物用于IVDD治疗的研究
纳米药物在治疗椎间盘退行性变（IVDD）方面的研究主要集中在开发和测试各种纳米粒子载体，以改善药物传递效率和治疗效果。尽管目前还没有针对IVDD的纳米药物疗法进入临床试验阶段，但该领域的研究正在快速发展。
纳米粒子作为药物载体：纳米粒子可以保护药物分子免受体内快速降解，例如，通过封装miRNA或siRNA等核酸类药物，防止其被核酸酶降解。
提高药物靶向性：通过在纳米粒子表面修饰靶向配体（如抗体、肽或小分子），可以提高药物在IVD中的特异性摄取。
增强细胞摄取：纳米粒子可以通过内吞作用等机制增强IVD细胞对药物的摄取。
控制药物释放：纳米粒子可以设计成响应特定的生物信号（如pH、酶或温度变化），实现在IVD微环境中的控制释放。
减少副作用：通过局部给药和靶向递送，可以减少药物在非靶组织的分布，从而减少潜在的副作用。
IVDD治疗的纳米粒子类型：
聚合物纳米粒子：如聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒子，用于封装和递送药物。
脂质纳米粒子：如脂质体和脂质纳米胶囊（LNCs），用于递送miRNA等核酸类药物。
无机纳米粒子：如二氧化硅或铁氧化物纳米粒子，用于成像和药物递送。
金属-有机骨架（MOFs）：用于药物和生物分子的递送。
纳米粒子的表面修饰：为了提高纳米粒子的稳定性和生物相容性，研究者对其进行了PEG化或其他表面修饰。
小结
纳米药物在IVDD治疗中需要克服的挑战包括纳米粒子的长期安全性、制造和质量控制、以及如何确保纳米粒子在IVD中的有效递送。随着纳米技术的不断进步，未来可能会开发出更多创新的治疗方案。
参考文献：
Genedy HH, Humbert P, Laoulaou B, et al. MicroRNA-targeting nanomedicines for the treatment of intervertebral disc degeneration. Adv Drug Deliv Rev. 2024;207:115214. doi:10.1016/j.addr.2024.115214.
