一起来看一篇将ssCART‐19与cCART‐19对比的临床文章。 ssCART-19是一种新型抗CD19嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法，通过小干扰RNA（shRNA）技术沉默了IL-6基因，旨在减少细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。一项对两组临床试验的后瞻性分析(post hoc analysis)，比较了ssCART-19与常规CAR-T细胞（cCART-19）在复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）患者中的安全性和有效性。研究共纳入87名患者，其中47名接受了ssCART-19治疗，40名接受了cCART-19治疗，剂量均为5E6/Kg。主要结果1、所有87例患者的基线特征和分组ssCART-19组的中位年龄为33岁，中位治疗线数为3，有13名患者（27.66%）接受过异体干细胞移植，12名患者（25.53%）存在BCR/ABL（Ph+）高风险细胞遗传学因素。cCART-19组的中位年龄为24岁，中位治疗线数为4，有6名患者（15%）接受过异体干细胞移植，有9名患者（22.5%）存在BCR/ABL（Ph+）高风险细胞遗传学因素。两组之间的骨髓原始细胞百分比差异没有统计学意义（p=0.820）。两组之间的高风险细胞遗传学因素差异没有统计学意义（p=0.164）。2、CAR-T制备数据ssCART‐19与cCART‐19的转导效率、CD4/CD8比例、细胞毒性，差异均无统计学意义 3、两组CART的不良事件结果显示，在ssCART-19组中，任何级别的CRS发生在68.09%（32/47）的患者中，≥3级CRS发生在14.89%（7/47）的患者中。在cCART-19组中，任何级别CRS发生在85%（34/40）的患者中，而≥3级CRS发生在37.5%（15/40）的患者中。ssCART-19组≥3级CRS发生率低于cCART-19组，p=0.036。ICANS在ssCART-19组的发生率为4.26%（2/47），均为1级，而cCART-19组为15%（2/40）,其中2例（5%）为≥3级ICANS。4、CART回输后28天的AE、CRS和ICANS5、两组的细胞因子释放水平对比ssCART-19组在回输后的峰值IL-6水平显著低于cCART-19组（p<0.05）。ssCART-19组同样显示出IL-2、TNF-α比cCART-19组更低的峰值水平（p<0.05）。对于IL-4、IL-10、IL-17A、IFN-γ，两组之间没有显著差异（p>0.05）。IL-6和TNF-α的动态水平在ssCART-19组中显著低于cCART-19组（p<0.05），表明ssCART-19组患者体内这些细胞因子的波动更小，炎症反应相对较轻。结果显示ssCART-19在减少细胞因子释放方面具有显著优势，特别是在降低IL-6和TNF-α的水平方面。由于IL-6和TNF-α是引发CRS的关键细胞因子，这一结果支持了ssCART-19在减少CRS发生风险方面的潜力。6、ssCART‐19与cCART‐19的有效性对比ssCART-19组的治疗有效率（计算CR和CRi的比例）为91.49%（43/47），cCART-19组为85%（34/40），两组之间没有显著差异，p=0.999。在ssCART-19组中，72.34%（34/47）的患者达到了微小残留病（MRD）阴性CR，而在cCART-19组中，这一比例为65%（26/40）。7、所有87例患者回输后的泳道图8、Response and survival.A:非复发死亡率累积发生率(NRM)；B:PFS；C:OSssCART-19组的累积非复发死亡率（NRM）为10.4%，cCART-19组为13.6%（p=0.33）。中位随访时间为21.9个月。中位总生存期（OS）为ssCAR-T组37.17个月，对比cCAR-T组32.93个月（p=0.40），中位无进展生存期（PFS）为为ssCAR-T组24.17个月，对比9.33个月（p=0.23）。ssCART-19组显示出更长的中位PFS，这可能表明该治疗方式能为患者提供更为持久的疾病控制。尽管两组在OS和NRM上没有显著差异，但ssCART-19组显示出更好的短期至中期疗效，为那些预后较差的患者提供了更多接受后续治疗（如异体造血干细胞移植）的机会。9、CAR-T细胞的扩增A、B:两组在CAR T细胞的峰值浓度（Cmax）和达到峰值的时间（Tmax）上没有显著差异（p=0.960和p=0.768）。C:在CART细胞回输后30天内的动态扩增过程中，两组之间也没有显著差异（p=0.438）。敲除IL-6基因并没有影响ssCART-19细胞的扩增和疗效。ssCART-19细胞在体内保持了与cCART-19细胞相似的扩增和疗效，同时在减少CRS和ICANS的发生上显示出优势。这表明通过敲除IL-6基因可以有效地降低CART细胞治疗中的毒性，而不影响其抗肿瘤效果。小结ssCART-19在降低IL-6水平、减少CRS和ICANS发生率以及保持疗效方面表现出色。 参考文献：Ma JF, Yan JW, Liu MJ, et al. Safe and potent anti-CD19 CAR T-cells with shRNA-IL-6 gene silencing element in patients with refractory or relapsed B-cell acute lymphoblastic leukemia. Hemasphere. 2024;8(10):e70007. Published 2024 Oct 7. doi:10.1002/hem3.70007.作者单位：苏州大学附属第一医院、济宁市第一人民医院、优卡迪生物医药科技 推荐大家看《死亡诗社》（Dead Poets Society）这个电影，分享电影中基廷老师带着学生们观看校友照片时说的一句话：Carpe diem, seize the day, boys, make your lives extraordinary.Carpe diem源自古罗马诗人贺拉斯在公元前23年所写的颂歌，原文为拉丁文，意思是采下这一天，别指望明天。大家是不是也时常说“Carpe diem”呢？
