全球每年约有64000新发急性淋巴细胞性白血病（ALL）病例和7000死亡病例，其中40%为成人。
复发/难治性（r/r）成人ALL对传统治疗的整体反应率（ORR）为20-40%，预计总生存期（OS）约为6个月。
CD19靶向的CAR-T疗法在2014年取得重大突破，FDA和EMA分别在2017年和2021年批准了Tisagenlecleucel和Brexucabtagene autoleucel用于ALL治疗。
这篇综述讨论了CAR-T细胞的持久性和B细胞缺失（BCA）作为持久反应的预测因素。讨论了CAR-T疗法后进行巩固治疗的时机和方法，包括异体干细胞移植（allo-SCT）和其他治疗方法。探讨了CD19 CAR-T疗法之外的新疗法，如CD22 CAR-T、双抗原靶向CAR-T和异体CAR-T。
1、复发ALL的主要CAR-T疗法和相应疗效
2、CAR-T细胞治疗ALL的持续发展
3、CAR-T细胞治疗B-ALL的持续发展
开发新靶点：除了CD19之外，探索其他靶点，如CD22、CD20，用于那些对CD19靶向治疗无反应或复发的患者。
双特异性和多特异性CAR-T细胞：通过同时靶向多个抗原，如CD19和CD22，来减少因抗原逃逸导致的治疗失败风险。
改进的CAR-T设计：新一代CAR-T细胞设计，如使用4-1BB或CD28共刺激域的第二代CAR-T细胞，以及更先进的设计，如第四代CAR-T细胞（TRUCKs）。
制造过程的优化：简化和加快CAR-T细胞的制造过程，以减少治疗延迟并降低成本，例如通过“次日制备”。
异体CAR-T细胞疗法：开发“现成的”异体CAR-T产品，这些产品不需要从患者自身血液中提取T细胞，从而降低了个性化治疗的成本和复杂性。
毒性管理：改进对CRS（细胞因子释放综合征）和ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）的管理，以减少CAR-T治疗的副作用。
持久性和反应持续时间：通过改进CAR-T细胞的设计和制造，提高其在体内的持久性，从而延长治疗反应的持续时间。
早期治疗线的应用：探索在更早期的治疗线中使用CAR-T疗法，可能在第一次复发或在诱导治疗后低疾病负担状态下作为巩固治疗，以期达长期缓解。
全球可及性：通过降低成本和简化制造过程，提高CAR-T疗法可及性。
临床试验和监测：通过严格的临床试验和对MRD（最小残留病）和抗原表达的监测，指导治疗决策和优化治疗序列。
4、CAR-T cell options at relapse
5、B细胞缺失
B细胞缺失（B-cell aplasia，BCA）是指在CAR-T细胞治疗后，患者外周血和骨髓中B细胞的持续性缺失。BCA通常被用作评估CAR-T细胞治疗持久性和疗效的一个重要指标，尤其是在B-ALL治疗中。
BCA通常与CAR-T细胞在体内的持久性相关。如果CAR-T细胞能在体内长期存在，它们更有可能持续清除表达CD19的白血病细胞，从而维持BCA状态。
不同的CAR-T产品可能有不同的持久性，这可能会影响BCA的持续时间。例如，一些研究表明，使用41BB共刺激域的CAR-T细胞可能与更长的BCA持续时间和更好的治疗反应相关。
BCA通常与其他生物标志物（如MRD）结合使用，以提供更全面的治疗效果评估。MRD的监测可以帮助识别那些可能从CAR-T治疗中获益的患者，而BCA的监测则可以提供关于CAR-T细胞持久性的信息。
BCA的状态可以影响治疗决策，包括是否进行异体干细胞移植。例如，如果患者维持BCA，可能不需要立即进行移植；如果BCA丧失，可能需要考虑移植以巩固治疗效果。
小结
CAR-T疗法已经彻底改变了r/r ALL的治疗，并显示出作为独立治疗手段的潜力，未来可能具有更低的毒性和更持久的疗效。未来的研究应该探索在治疗早期使用CAR-T疗法，并在临床试验和严格监测MRD和抗原表达的指导下进行。
参考文献：Roddie, Claire, and Alexandros Rampotas. “The present and future for CAR-T cell therapy in adult B-cell ALL.” Blood, blood.2023022922. 24 Sep. 2024, doi:10.1182/blood.2023022922.
只有春天不死，就有迎春的花朵，年年岁岁开放，生命讲涅槃，生生不息，并会以另一种形式永存。
--路遥《平凡的世界》
