疾病科普：镰状细胞病（Sickle Cell Disease）

镰状细胞病(Sickle cell disease ，SCD)是一个总称，定义了一组遗传性疾病(包括镰状细胞贫血(SCA)、HbSC和HbSβ地中海贫血）。SCD的主要原因是血红蛋白基因发生突变，这种突变产生异常的血红蛋白，叫做血红蛋白S (HbS)，其分子结构与正常成人血红蛋白(HbA)不同，它会导致红细胞变得僵硬和粘稠，导致各种健康并发症。

血红蛋白(Hb)是红细胞中携带氧气的蛋白质，是一种四聚体蛋白，由不同的珠蛋白亚基组合组成;每个珠蛋白亚基都与辅助因子血红素相关，而血红素可以携带一个氧分子。Hb由红细胞表达，包括网织红细胞(未成熟红细胞)和红细胞(成熟红细胞)。几种基因编码不同类型的珠蛋白，它们的各种四聚体组合产生多种类型的Hb，通常在生命的不同阶段表达。HbA是成人Hb中含量最多的形式(>90%)，由两个α-珠蛋白亚基(由重复的HBA1和HBA2基因编码)和两个β-珠蛋白亚基（由HBB编码）组成。

图1：SCD的遗传变异

镰状血红蛋白(HbS)等位基因βS是一种HBB等位基因，其腺嘌呤到胸腺嘧啶的替换导致成熟的β-珠蛋白链第6位的谷氨酸被缬氨酸取代。脱氧(不与氧结合的)HbS可以聚合，并且HbS聚合物可以使红细胞硬化。具有1个βS等位基因的个体具有镰状细胞特征(HbAS)，但不是SCD。镰状细胞贫血(SCA)是最常见的SCD基因型，具有两个βS等位基因(βS/βS)。其他相对常见的SCD基因型也可能存在。具有HbSC基因型的个体具有一个βS等位基因和一个具有不同核苷酸替代的HBB等位基因(HBB Glu6Lys，或βC等位基因)，产生另一种Hb结构变体HbC。βC等位基因在西非或具有该地区血统的个体中最为普遍。HbSC疾病通常伴有较轻的溶血性贫血，急性和慢性并发症比SCA更少，尽管视网膜病变和骨坏死(也称为骨梗死，其中骨组织因血流中断而丢失)是常见的。βS等位基因与无蛋白翻译的HBB等位基因(Hbβ0)结合导致HBBβ0地中海贫血，这是一种与SCA没有区别的临床综合征，除了存在小细胞症(红细胞异常小的一种情况)。βS等位基因与HBB亚等位基因(Hbβ+，正常β-珠蛋白量的表达量减少)结合导致HbSβ+地中海贫血，这是一种通常比SCA轻的临床综合征，因为会少量表达正常HbA。

SCD遵循常染色体隐性遗传模式，这意味着个体必须遗传2个突变基因拷贝(来自父母各一个)才能患上这种疾病。遗传了一个突变基因和一个正常基因的个体具有镰状细胞特征，通常没有症状，但可以将这种特征传递给他们的后代。

2.1疾病分布

βS等位基因的地理分布主要受疟疾流行和人口流动两个因素的影响。20世纪50年代，由于βS等位基因的地理分布与撒哈拉以南非洲疟疾流行之间的重叠，人们提出了一种假设，即HbAS患者可能免受恶性疟原虫疟疾的侵害。现在有明确的证据表明，HbAS对严重的恶性疟原虫疟疾提供了显著的保护(事实上，与Hb正常的个体相比，HbAS个体患严重疟疾的可能性要低90%)，这解释了在撒哈拉以南非洲和地中海部分地区、中东和印度观察到的βS等位基因的高频率。人口流动，包括奴隶贸易，导致βS等位基因分布更广，特别是在北美和西欧。βS等位基因频率的详细图谱突出表明，遗传性Hb疾病患病率的地理异质性可能在短距离内发生。

2.2患病率及发病率

2010年，撒哈拉以南非洲SCA新生儿的发病率估计为23万例，相当于全世界SCA新生儿的75%。此外，西非的HbSC发病率最高，这是第二常见的SCD类型。在未来40年，这些数字预计会增加，特别是在撒哈拉以南非洲。2010年的估计报告称，撒哈拉以南非洲有超过350万患有HbAS的新生儿，他们可以从严重恶性疟原虫疟疾及其相关死亡率的有效保护中受益。迄今为止，没有一个非洲国家实施了SCD的国家筛查规划。即使在普遍筛查规划已实施10年以上的国家(例如英国)，估计疾病的流行率、发病率和负担仍然具有挑战性。在过去的20年里，在7600万新生儿中发现了4万例SCD确诊病例，在美国有110万以上的新生儿患有HbAS基因型。因此，每1941名新生儿中就有1名患有SCD，每67名新生儿中就有1名是βS等位基因杂合的。

SCD的发病率因州、种族和民族而异。在非洲裔美国人中，每360名新生儿中就有1名患有SCD。人口结构的重大变化导致风险人群更加多样化，移民人群中SCD的患病率也很高。

2.3疾病负担

据估计，生活在撒哈拉以南非洲的50-90%患有SCA的儿童在5岁前死亡。这些儿童大多死于感染，包括侵袭性肺炎球菌病和疟疾。由于大多数高流行地区的数据有限，很难准确评估SCD未来的健康和经济负担。随着低收入和中等收入国家经历流行病学转型(即人口年龄分布、死亡率、生育率、预期寿命和死亡原因的模式不断变化，这主要是由公共卫生改善推动的)，婴儿死亡率大幅下降，使SCA得以诊断和治疗，国际移徙有助于进一步扩大βS等位基因的分布，这种疾病的健康负担将增加。人口统计预测估计，到2050年，全世界每年患有SCA的新生儿数量将超过40万。

3.1病理特征

SCD具有复杂的病理生理特征，包括红细胞异常镰状坏死、血液流变学改变和随后的组织损伤。SCD的病理生理过程主要是由血红蛋白的结构和功能变化以及由此产生的镰状红细胞驱动的。

HbS聚合:SCD的主要异常是在β-珠蛋白链的第6位用缬氨酸取代谷氨酸，导致形成异常血红蛋白，称为HbS。在某些条件下，如低氧张力或脱水，HbS发生聚合，在红细胞内形成长而坚硬的聚合物。

红细胞形成镰状:HbS的聚合导致红细胞变形成镰状。镰状红细胞坚硬，不易变形，易溶血。这些细胞不能在血管中顺畅流动，导致血管闭塞和组织缺血。

血管闭塞:镰状红细胞可以附着在内皮细胞和其他镰状细胞上，形成聚集体，阻碍小血管的血液流动。这种血管闭塞导致组织缺血，导致急性疼痛危机、器官损伤和对感染的易感性增加。

血液粘度增加:镰状红细胞的存在以及循环炎症细胞和血浆蛋白水平的增加导致SCD患者血液粘度增加。这种升高的黏度进一步导致血流受损、血管阻塞和组织损伤。

氧化应激和炎症:由于溶血释放的游离血红素和铁的存在，SCD与氧化应激增加有关。氧化应激触发炎症反应，激活内皮细胞和镰状红细胞粘附到血管内皮。这种炎症级联进一步促进血管闭塞和内皮功能障碍。

内皮功能障碍:镰状红细胞和内皮细胞之间的相互作用导致内皮活化和功能障碍。内皮功能障碍产生促炎介质，血管收缩，增加镰状细胞对内皮的粘附，加剧血管闭塞和组织损伤。

缺血再灌注损伤:血流恢复过程中反复发生血管闭塞后再灌注可导致缺血再灌注损伤。这一过程涉及活性氧的产生、炎症和组织损伤，进一步加剧了SCD的病理生理后果。

3.2临床症状

SCD的特点是症状范围广泛，在严重程度和表现上因人而异。这些症状主要是由红细胞异常镰状细胞及其并发症引起的。

疼痛:反复发作的剧烈疼痛，称为血管闭塞危象或疼痛危象，是SCD的标志。这些疼痛发作是由于镰状红细胞阻塞血管，导致组织缺血和炎症。疼痛可以发生在身体的各个部位，包括胸部、腹部、骨骼和关节。

贫血:SCD引起慢性溶血性贫血，其特点是红细胞的破坏速度加快。贫血会导致疲劳、虚弱、脸色苍白和呼吸急促。

感染:SCD患者更容易受到感染，特别是细菌感染，由于功能性脾功能缺失和免疫功能受损。常见的感染包括肺炎、尿路感染和细菌性败血症。

急性胸部综合征:这是SCD的严重并发症，以胸痛、发热、咳嗽和呼吸困难为特征。它通常由感染、肺梗塞或脂肪栓塞引起，可能危及生命。

生长发育迟缓:与同龄人相比，患有SCD的儿童可能会经历生长和发育的延迟。慢性贫血、营养缺乏以及经常性疼痛对日常活动的影响可能会导致生长和发育方面的挑战。

中风:SCD增加了中风的风险，尤其是儿童。镰状红细胞阻塞大脑血管可导致缺血性中风。卒中的危险因素包括既往短暂性脑缺血发作史和经颅多普勒超声检测到的异常血流。

器官损伤:SCD会导致长期的器官损伤。通常受影响的器官包括脾脏(导致功能性脾功能不全)、肾脏(导致肾功能障碍)、眼睛(导致视网膜病变)和骨骼(增加血管性坏死的风险)。

值得注意的是，SCD患者的症状严重程度和频率各不相同。有些人可能会出现较轻的症状和较好的生活质量，而其他人可能会出现更频繁和严重的并发症。

4.1SCD的诊断

SCD的诊断包括临床评估、实验室检查和基因检测。目的是确定异常HbS的存在和评估疾病的程度。SCD的调查和诊断方法主要有以下几种：

全血细胞计数:总血细胞计数有助于评估血红蛋白、红细胞和其他细胞类型的水平。由于慢性溶血，SCD患者通常表现为较低的血红蛋白水平和较高的网织红细胞计数。

血红蛋白电泳:血红蛋白电泳是一个关键的诊断测试，确定异常血红蛋白变异的存在。它根据不同类型的血红蛋白的电荷来区分它们。它提供了有关HbS和其他血红蛋白类型(如血红蛋白A (HbA)和血红蛋白F (HbF))的相对数量的信息。

溶解度试验:溶解度试验是一种快速筛选试验，用于检测血液样本中HbS的存在。它依赖于HbS在一定条件下的不溶性，导致镰状细胞的形成。然而，该测试的特异性不如血红蛋白电泳，可能需要额外的测试来确认。

血红蛋白高效液相色谱法:血红蛋白高效液相色谱法是一种更先进的技术，用于准确定量和识别不同的血红蛋白变体。它提供了HbS, HbA, HbF和其他血红蛋白类型的相对比例的详细分析。

基因检测:进行基因检测以确认SCD的诊断并确定HBB中的特定突变。这可能涉及DNA分析，包括聚合酶链反应、基因测序和其他分子技术，以检测HbS突变的存在，并可能识别遗传变异。

许多国家实施了新生儿筛查计划，以便及早发现患有SCD的婴儿。这通常包括测试新生儿的血液样本，以检测异常的血红蛋白模式。通过新生儿筛查进行早期诊断，可以对患病婴儿进行早期干预和全面护理。

值得注意的是，对疑似SCD患者的全面评估包括详细的病史、体格检查和临床症状评估。其他检测，如成像技术(如超声、磁共振成像)和专门评估(如卒中风险评估的经颅多普勒超声)，可用于评估器官受累情况和监测疾病并发症。

4.2 SCD治疗

本文主要讨论可以改变SCD的病程的疾病修饰治疗：羟基脲、红细胞输注和造血干细胞移植、基因治疗。

羟基脲

羟基脲是一种核糖核苷酸还原酶抑制剂，具有多种生理作用，包括增加HbF表达(在大多数SCA患者中)和减少白细胞计数。它于1998年获得美国FDA批准，并于2007年获得欧洲药品管理局(EMA)批准用于治疗SCD。该药在高收入国家显著降低SCA血管闭塞危象发生率、住院率和死亡率(在资源匮乏的国家仍在进行研究)，具有良好的安全性，尽管一些患者没有产生有益的反应，这通常是由于坚持治疗的限制，但有时也可能是药物基因组学原因。由于资源低和资源高的国家都缺乏保健基础设施，以及对致癌性、致畸性和生育率降低的认识不相称，羟基脲的利用不足。来自不同队列的数据显示，在资源丰富的国家，在专门的SCD诊所，高达63%的SCA患者可能使用羟基脲，但在大多数非洲国家，这一比例接近于零。由于婴幼儿的临床试验结果非常有利，羟基脲被越来越多地用于SCA患儿，在跨国SCD中心，这一比例高达45%。尽管关于羟基脲是否能提高低收入国家患者的生存率和预防SCD并发症的证据仍然有限，但目前正在进行的各种研究，包括羟基脲跨大陆实现疗效(REACH)试验，应该能解决撒哈拉以南非洲地区SCA治疗方案的知识差距。

红细胞输注

该疗法通过减少循环镰状红细胞的数量来改善微血管流动，并与内皮损伤和炎症损伤的减少有关。在资源丰富的国家，慢性输血治疗主要针对大约10%的卒中高危SCA患者，可以改善和预防卒中和血管闭塞危象;然而，一些潜在的副作用，包括铁超载、同种免疫(对供体血液中存在的外来抗原的免疫反应)和溶血性输血反应，限制了其潜在的益处。自2005年以来，口服铁螯合剂药物的可用性减少了铁超载的不良影响。在对血液制品的传染性病原体检测有限的国家，存在传播血液传播感染的重大风险，例如乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病毒感染、西尼罗河病毒感染和其他感染。包括红细胞抗原Kell、C、E和Jkb在内的扩展红细胞匹配输血方案和铁螯合治疗指南提高了这种治疗的安全性。有人建议对患者进行系统的血型基因分型，以减少同种异体免疫。

造血干细胞移植

SCA患者的造血干细胞移植是可治愈的，对于有人类白细胞抗原(HLA)匹配家族供体的有症状患者应考虑进行移植。在世界范围内，估计有近2000名SCA患者接受了同种异体造血干细胞移植;在美国和欧洲的研究中，生存率超过90%。在汇总的登记数据中，急性和慢性移植物抗宿主病的平均发生率为14%，采用新方法后普遍降低，移植失败率为2%。实验性低强度调节方案(移植前化疗消融或抑制受体骨髓)的早期结果非常令人鼓舞。然而，大多数患者没有HLA匹配的相关供体。扩大供体池的实验使用(单倍体相同的供体(与受体共享50%的HLA抗原)和不相关的HLA匹配供体)可以增加治愈的可能性，但也增加了移植排斥和死亡率，这似乎随着正在进行的研究而改善。虽然健康HLA匹配供者的骨髓造血干细胞移植可以治愈SCA，但由于缺乏合适的供者，这种治疗受到限制，并且仅在高收入国家可用。

基因治疗

现在，镰状细胞病(SCD)患者有了额外的、潜在的治疗选择。SCD基因疗法的目标是通过改变DNA或添加新的DNA来治疗或治愈疾病。美国食品和药物管理局(FDA)批准了两种治疗SCD的基因疗法：由Vertex制药和CRISPR Therapeutics公司生产的casgevy™和Bluebird bio公司生产的Lyfgenia™，适用于12岁及以上的人群。这两种疗法以不同的方式起作用，但都旨在一次性解决问题，尽管这需要多年的随访才能确定。

Casgevy使用CRISPR/Cas9基因编辑工具来改变编码BCL11A蛋白的基因DNA序列中的一个特定点，BCL11A蛋白通常在出生后停止胎儿血红蛋白的产生。这种修饰阻止了BCL11A的产生，使更多的胎儿血红蛋白产生。这一过程包括取出患者自身的血细胞前体并对其进行修饰，然后在一轮高剂量化疗后通过干细胞移植将其恢复，以杀死现有的有缺陷的细胞。这些经过修饰的细胞应该能使血液中充满能够产生健康血红蛋白的细胞，从而防止红细胞镰状坏死。

Lyfgenia使用慢病毒载体(基因传递载体)进行基因修饰，患者的血液干细胞经过基因修饰以产生HbAT87Q，这是一种基因治疗衍生的血红蛋白，其功能类似于血红蛋白A，这是未受镰状细胞病影响的人产生的正常成人血红蛋白。含有HbAT87Q的红细胞有较低的镰状和闭塞血流的风险。这些经过修饰的干细胞随后被送到患者体内。

从本质上讲，Casgevy的工作原理是将体内镰状细胞的数量减少到可以忽略不计的数量，这可能会永久缓解症状。Lyfgenia的工作原理是取出一段病毒(一种属于HIV家族的慢病毒)，并用它来传递一种产生血红蛋白的基因的功能版本。但两者都在试图稀释镰状血红蛋白。

然而，基因疗法需要耗费大量时间，大约需要一年的时间来完成整个过程。与骨髓移植一样，它们需要大剂量的化疗来杀死有缺陷的干细胞，然后再用改良的干细胞取代它们。基因疗法将只在大型的、经授权的医疗中心提供，因为它们需要高级护理。它们也很昂贵(估计每个病人的费用在200万到300万美元之间)，而且包括医疗补助计划在内的保险公司是否或如何支付这种治疗还有待确定。