最近的研究表明，关于阿尔茨海默病的起因的争论可能即将结束，而现有的机制与朊病毒疾病中错误折叠蛋白质的播种式聚集（seeded aggregation）过程有着显而易见的相似之处(1)。朊病毒疾病是一种进展性、致命的神经退行性疾病，在人类中包括克雅氏病、库鲁病、格斯特曼综合症和致命失眠症等。这些疾病的发生是因为朊蛋白（PrP）发生错误折叠，迫使正常的PrP分子也形成自我复制和错误折叠的形状。由此产生的蛋白质颗粒（朊病毒）可以作为传染性病原体，在较长的潜伏期内从一个生物体传播到另一个生物体。传染性朊病毒疾病在某些非人类物种中很常见，但人类朊病毒疾病大多为特发性或遗传性，起源于朊病毒在受影响个体体内的形成和传播。无论其起因如何，所有朊病毒疾病都源于同一基本过程：PrP的结构破坏和播种式聚集。
朊病毒致病性具有几种特性。它们由宿主编码的蛋白质组成，这些蛋白质通过其他PrP分子的结晶样转化进行错误折叠和繁殖。朊病毒的大小和形状各不相同，不同的三维结构会影响它们的致病性（即所谓的“株系现象strain phenomenon”）。它们还可以抵抗热、甲醛等能够灭活大多数微生物和病毒的物质的灭活作用。它们在大脑内系统性地传播，并且可以从中枢神经系统以外的来源侵入大脑。
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阿尔茨海默病在病理上表现为两种错误折叠蛋白质聚集物的存在：存在于斑块中的细胞外淀粉样蛋白β（Aβ）和存在于神经原纤维缠结中的细胞内微管相关蛋白（tau）。随着阿尔茨海默病的发展，大脑会发生许多其他变化，这引发了人们对聚集蛋白尤其是Aβ在驱动疾病过程中相对重要性的争论。越来越多的遗传学和生物标志物证据排除了关于Aβ是阿尔茨海默病最早的特征标志物的疑问（2,3）。然而，错误折叠的Aβ在大脑中如何自我复制的分子机制尚不明确。
图：朊病毒增殖机制。正常产生的蛋白质折叠成另一种分子结构，这种结构通过破坏结构上的同源蛋白质分子而自我繁殖。错误折叠的分子自组装成多聚体，然后通过断裂、复制和扩散进行增殖，引起细胞病理变化，从而导致疾病。蛋白质可以折叠成不同的菌株，根据蛋白质的不同，繁殖可能发生在细胞外和/或细胞内。在许多(但不是全部)病例中，被破坏的蛋白质聚集成被称为淀粉样蛋白的病变。
在小鼠模型的研究中发现，脑内Aβ会以与朊病毒疾病中朊蛋白（PrP）的播种式复制相似的方式聚集和扩散（见上图）。Aβ的种子蛋白是由结构上被破坏的宿主编码蛋白质构成的，其折叠方式互不相同。它们的大小和形状各异，后者具有株系特性。这些种子蛋白能够抵抗热力学和化学失活，并在体内和脑内扩散。值得注意的是，与Aβ蛋白病（蛋白质错误折叠疾病）一样，tau蛋白病也是由蛋白质错误折叠和播种式聚集的朊病毒样分子过程引起的。然而，小鼠不会发展出与人类阿尔茨海默病相关的所有三个特征——即Aβ斑块、神经纤维缠结和可归类为痴呆的认知功能障碍。因此，一直缺乏能直接证明Aβ的种子聚集可导致人类阿尔茨海默病的证据。
当在曾接触过人脑垂体激素或尸体硬脑膜的人中发现一种被称为Aβ型脑淀粉样血管疾病，这一情况开始改变。一些批次的这些生物材料被证明含有Aβ种子蛋白，这些种子蛋白很可能来自那些在死亡时正处于Aβ病理（阿尔茨海默病和/或脑血管病）状态的捐献者。虽然在上述生物材料中也检测到了tau蛋白，但大多数获得性血管淀粉样病变病例几乎没有或根本没有tau病变，这表明材料中缺乏或不存在具有繁殖能力的tau。这些患者都没有表现出阿尔茨海默病的完整临床病理学特征。
最近，研究人员报告称，一组患者在儿童时期接受了从尸体中提取的人体生长激素治疗。30多年后，他们表现出了阿尔茨海默病的临床和/或病理特征，包括Aβ斑块、神经纤维缠结和早期痴呆(4)。这些病例的复杂历史使人们在推断因果关系时变得谨慎，但过早出现认知下降、以及AD明确的病变或生物标志物的出现支持了“朊病毒样机制在起作用”这一当下的结论。
1985年引入重组生长激素后，导致这些罕见的获得性阿尔茨海默病病例的条件基本消失了。重要的是要强调，阿尔茨海默病在日常情况下是不会传染的。鉴于涉及的病例的临床和病理复杂性，上述接受生长激素治疗的儿童后来出现阿尔茨海默病特征性症状这一发现本身并不能明确证明疾病的传播。事实上，在人类中确定传播的证据可能无法获得。然而，考虑到此前的实验、遗传和生物标志物研究，以及人类中获得性脑淀粉样血管病的众多报告，这一发现进一步增加了阿尔茨海默病起源于Aβ的朊病毒样折叠和播种式聚集的证据。
朊病毒原理的拓展应用具有实践和理论意义。通过将注意力集中在种子蛋白聚集的中心过程上，朊病毒原理有助于优化和聚焦诊断和治疗策略，尤其是在疾病的早期阶段，此时干预可能产生最大的影响。更全面地了解诸如年龄增长之类的风险因素如何促进和维持与致病性种子蛋白的产生与传播，将有益于预防性方法的开发。对种子Aβ聚集的株系现象和多种病理表现的深入了解也是必要的，因为这些可能包括有效的治疗靶点。例如，Aβ蛋白病和tau蛋白病之间的联系需要特别关注，以及炎症与Aβ蛋白病的关系（影响与被影响）同样需要特别关注。此外，阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病的潜在传染性警告我们，在使用人类来源的生物制剂时应采取预防措施，以防止受体接触致病性种子蛋白。
越来越多的证据表明，特定蛋白质的朊病毒样聚集在许多其他神经系统和非神经系统疾病中起作用。除了阿尔茨海默病外，这些疾病还包括帕金森病和路易体痴呆症，其特征是α-突触核蛋白的聚集；多种tau蛋白病和非神经性淀粉样变性；肌萎缩侧索硬化-额颞叶痴呆谱系障碍；亨廷顿病；以及可能的其他许多疾病。尽管这些疾病以不同的方式表现，但朊病毒样蛋白质增殖的共同机制为整合和加速研究这一日益庞大的毁灭性退行性疾病类群提供了潜在的机会。
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