1. Cell：揭示介导心理弹性大脑微回路，提供抑郁症防治新潜在靶点
2. Cell：更准确的个人功能基因组学数据及分析模型EN-TEx
3. Cell：RAMP2抑制胰高血糖素受体激活的分子机制
4. 重磅Nature: EMT介导癌症化疗失效的关键调节因子和机制
5. 两篇Nature：GSDMB膜打孔介导细胞焦亡的结构基础和调控机制的新研究进展
6. Nature：皮秒级动态解析视蛋白活化后构象变化
7. Nature ：重编程细菌“可收缩注射系统”实现蛋白定向递送
8. Nature：揭示去泛素化酶PR-DUB特异性去除核小体H2AK119泛素化的分子机制
9. Nature：多组学特征基因评分模型
10. Science ：揭示催产素在斑马鱼社交恐惧传染中的演化保守作用
11. Science：发现抗Tau抗体治疗阿尔茨海默病起效的关键机制
12. Science：碱基编辑用于SMA治疗（相关文章：罕见病SMA致病机理及SMN1基因检测指导原则解读）
13. Science：全新AI工具可更准确预测酶功能
获批动态
1. 迈威生物地舒单抗生物类似药在中国获批上市
2. 三生国健预充式益赛普水针剂在中国获批上市
3. 华东医药利拉鲁肽生物类似药在中国获批上市
4. 康哲药业引进的甲氨蝶呤注射液在中国获批上市
5. 波士顿科学“超高压球囊”在中国上市
6. 默沙东PD-1抑制剂“泛癌种”适应症获FDA完全批准
7. 罗氏CD20/CD3双特异性抗体在加拿大获批
8. 百时美施贵宝公司TYK2抑制剂在欧盟获批
9. 全球首款TIL疗法在美国提交上市申请
10. 杨森GPRC5D × CD3双抗在中国拟纳入突破性治疗品种
11. 联拓生物引进的FGFR抑制剂在中国拟纳入突破性治疗品种
12. 复宏汉霖引进BRAF抑制剂在中国拟纳入突破性治疗品种
13. 治疗黄斑变性创新疗法获FDA突破性医疗器械认定
14. 科士华KSH01 HD-TCR T细胞药物获FDA孤儿药资格认定
15. 上海医药CDK4/6抑制剂获FDA孤儿药资格
临床进展
16. 诺华CDK4/6辅助治疗乳腺癌三期临床达主要终点
17. 恒瑞医药发表干眼新药3期研究结果
18. 丹诺医药多靶点偶联分子2期临床数据发布
19. 强生放弃三期临床阶段的RSV疫苗
20. 锦篮基因庞贝病AAV基因疗法在中国获批临床
21. 上海细胞治疗集团自分泌纳米抗体CAR-T疗法在中国获批临床
22. 康万达首款溶瘤痘苗病毒hV01在中国获批临床
23. 亦诺微医药恶性脑胶质瘤溶瘤产品MVR-C5252在中国获批临床
24. 阿尔兹海默症核素诊断新药在中国获批临床
25. 轩竹生物3款抗肿瘤1类新药在中国获批临床
Cell：揭示介导心理弹性大脑微回路，提供抑郁症防治新潜在靶点
2023年3月30日，南方医科大学朱心红教授团队在 Cell 期刊发表了题为：A thalamic-primary auditory cortex circuit mediates resilience to stress 的研究论文，该研究发现了一个涉及主要听觉区域的微回路（丘脑-初级听觉皮层回路）介导先天心理弹性，该研究还进一步揭示了背后的分子机制。
慢性社交挫败应激（CSDS）是一种构建抑郁小鼠模型的成熟方法， 在这项研究中，研究团队利用CSDS模型发现了一个大脑微回路和相关的分子适应在天然心理弹性中发挥作用。研究团队发现，同侧内侧膝状体（MG）丘脑输入对初级听觉皮层（A1）中Parvalbumin（PV）中间神经元的激活，是慢性社交挫败应激（CSDS）小鼠心理弹性的关键。
该研究进一步发现，通过光遗传学模拟MGA1神经元的短期超极化，而不仅仅是激活MGA1神经元和MGPV神经元，可以引发应对压力应激的先天心理弹性机制，在多个动物模型中实现持续的抗抑郁样作用，这提供了一种靶向主要听觉区域（特别是内侧膝状体（MG））抑郁症防治新策略。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.036
Cell：更准确的个人功能基因组学数据及分析模型EN-TEx
了解遗传变异如何影响分子表型是功能基因组学的一个关键目标，为此，已有研究人员进行了许多全基因组关联研究(GWASs)和表达数量性状位点(eQTLs)分析，将遗传变异与表型性状和基因表达变化联系起来。例如GTEx项目已经对来自近1000个人的40个人体组织进行了RNA-seq，鉴定出175,000个eQTL。另外，ENCODE项目通过多种类功能基因组学实验注释整个人类基因组的功能区域。然而，这些研究在很大程度上是使用通用参考基因组进行的，而不是直接使用在个体的二倍体序列中观察到的变异。
2023年3月30日， Cell上发表了题为The EN-TEx resource of multi-tissue personal epigenomes & variant-impact models的论文，研究人员通过研究来自于GTEx项目的个体样本(30个组织，15种功能基因组实验)，获得1635个开放获取数据集的EN-TEx资源，该数据集被映射到匹配的、具有长读相位和结构变异的二倍体基因组，实例化了100万个等位基因特异性位点的目录。令人惊讶的是，深度学习模型可以仅基于局部核苷酸序列预测等位基因特异性活性，突出了对变异特别敏感的转录因子结合基序的重要性。此外，将EN-TEx与现有的基因组注释结合，揭示了等位基因特异性和GWAS位点之间的强烈关联。EN-TEx还可以建立模型，将已知的eQTL转移到难以分析的组织(例如，从皮肤到心脏)。总的来说，EN-TEx为更准确的个人功能基因组学提供了丰富的数据和可推广的模型。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.018
Cell：RAMP2抑制胰高血糖素受体激活的分子机制
RAMPs（Receptor activity-modifying proteins）是一类单次跨膜蛋白，包含一个胞外端结构域（Extracellular domain, ECD）。RAMPs能够与GPCR超家族中Family B家族成员结合，并调控其配体结合以及胞内信号转导。不过，与Family A家族成员相比，Family B家族成员，比如GCGR，在激活Gs的效力上有所不足。目前的研究尚未阐明RAMP2对GCGR激活的具体分子机制。
2023年3月30日，斯坦福大学Brain K. Kobilka团队在Cell杂志上发表了文章 Negative allosteric modulation of the glucagon receptor by RAMP2 ，通过生化实验和冷冻电镜结构解析，阐明了RAMP2结合GCGR后引起了受体中一些结构域的构型变化或者相互作用力变化，Gs无法与GDP解离并与GTP结合，最终抑制了GCGR对下游Gs信号通路的激活，为Family B家族成员下游信号激活效力不足做出了分子机制解释。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.028
重磅Nature: EMT介导癌症化疗失效的关键调节因子和机制
EMT（Epithelial-Mesenchymal Transition，上皮细胞-间充质转化），是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程。在胚胎发育、慢性炎症、组织重建、癌症转移和多种纤维化疾病中都会出现相应的EMT现象。在肿瘤细胞的发生发展过程中，EMT使肿瘤细胞丢失了部分上皮细胞的特性，获得一些间质细胞的特性，让肿瘤细胞获得了更强的侵袭和脱离能力。EMT与不同癌细胞的治疗耐药性有关，但目前关于EMT介导治疗耐药性的机制仍然知之甚少。
3月22日，Nature上发布了题为 “RHOJ controls EMT-associated resistance to chemotherapy”的研究论文，通过使用一个皮肤鳞状细胞癌的小鼠模型，在肿瘤发生过程中经历了自发的上皮-间质转化（EMT），研究人员发现EMT肿瘤细胞对体内和体外的各种抗癌疗法都有很强的抗性。利用体外和体内的功能获得和丧失研究，研究人员发现RHOJ（一种在EMT癌细胞中优先表达的小GTP酶）控制着对治疗的抵抗。
进一步研究发现RHOJ通过刺激化疗引起的DNA损伤的修复，使发生EMT的癌细胞能够抵抗癌症治疗。通过蛋白质组学分析与功能测定相结合，研究表明RHOJ控制核F-肌动蛋白纤维的形成和休眠复制起源的激活，从而促进DNA修复并防止化疗诱导的细胞死亡。该研究确定了RHOJ的关键作用以及RHOJ促进EMT肿瘤细胞对化疗耐药性的机制，这对开发克服抗癌治疗耐药性的新策略具有重要意义。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05838-7
两篇Nature：GSDMB膜打孔介导细胞焦亡的结构基础和调控机制的新研究进展
2023年3月29日，中科院生物物理研究所丁璟珒课题组和北京生命科学研究所邵峰团队，在Nature在线发表题为“Structural mechanisms for regulations of GSDMB pore-forming activity”的合作研究论文，揭示了IpaH7.8特异性识别GSDMB和GSDMD两种焦亡蛋白的结构基础，破解了GSDMB可变剪接调控细胞焦亡活性的精确分子机理。这项研究工作清楚地揭示了痢疾杆菌效应蛋白IpaH7.8通过靶向膜打孔结构域的保守识别机制泛素化降解两种焦亡蛋白从而拮抗宿主的免疫防御，而细胞毒性淋巴细胞介导病原菌感染的靶细胞发生焦亡是一种重要的抗细菌免疫防御机制。该研究澄清了GSDMB没有细胞焦亡活性的错误认识，指出细胞中GSDMB不同亚型是研究GSDMB生理功能必需考虑的重要因素，首次破解了GSDMB通过转录水平的可变剪接调控细胞焦亡活性的精确分子机理。
同日，康涅狄格大学健康中心免疫系阮建彬教授课题组在Nature杂志上发表文章 Structural basis for GSDMB pore formation and its targeting by IpaH7.8 ，报道了人源GSDMB与志贺氏菌IpaH7.8复合物以及GSDMB孔复合物的冷冻电镜结构，在原子层面回答了GSDMB介导细胞焦亡这一争议性问题，同时揭示了志贺氏菌IpaH7.8识别特定GSDMs的分子机制。GSDMB孔复合物结构揭示了GSDMB不同剪接体具有不同成孔活性的分子机制；GSDMB-IpaH7.8复合物结构阐明了志贺氏菌IpaH7.8识别GSDMB结构机理并解释了IpaH7.8识别人源GSDMD而非鼠源GSDMD的分子机制。
论文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-023-05872-5
https://doi.org/10.1038/s41586-023-05832-z
Nature：皮秒级动态解析视蛋白活化后构象变化
2023年3月22日，瑞士保罗谢勒研究所（Paul Scherrer Institute, PSI）Valerie Panneels以及Gebhard Schertler等研究人员在Nature 上发表题为Ultrafast structural changes direct the first molecular ejavascript:void(0);vents of vision的论文，使用基于X射线自由电子激光(X-ray free electron lasers (XFEL))的时间分辨串行(序列)飞秒晶体学(time-resolved serial femtosecond crystallography (TR-SFX)) 技术，解析了室温下视蛋白-视紫红质（rhodopsin）在接受光子后1ps（皮秒）以及100ps时间点的变化，从而帮助回答视蛋白活化原理，乃至GPCR活化的通用机制。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05863-6
Nature ：重编程细菌“可收缩注射系统”实现蛋白定向递送
2023年3月30日，Broad Institute of MIT and Harvard/HHMI的张锋实验室在Nature杂志上发表了题为Programmable protein delivery with abacterial contractile injection system的论文，对细菌来源的胞外可收缩注射系统(extracellular contractile injection systems ，eCISs)中的发光杆菌毒力基因簇 (Photorhabdus virulence cassette，PVC)进行重编程，使其成为能够靶向结合人类细胞的分子注射装置。
研究人员对该PVC的“重编程”主要包含两方面：一方面根据需要装载的目标蛋白质（例如包括基因编辑系统的核酸酶Cas9、碱基编辑器、可以杀死癌细胞的毒素），替换PVC系统“注射”的内源蛋白为相应的目的蛋白；另一方面，通过进一步分析该PVC系统特异识别目的细胞的机制，替换细胞特异性识别元件，在人工智能蛋白设计平台AlphaFold的帮助下，设计新识别结构域，靶向包括人淋巴细胞等目的细胞。
这一系统为将各种蛋白质递送到不同类型的细胞提供了一种安全有效的方式，有可能成为未来人类基因疗法和癌症疗法的有效工具。但PVC系统是一个长达100nm以上的大复合物，免疫原性以及可靶向的范围会限制其在体应用范围，未来应该还需在减少体积与免疫原性方面继续工作。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05870-7
Nature：揭示去泛素化酶PR-DUB特异性去除核小体H2AK119泛素化的分子机制
多梳蛋白（Polycomb group proteins）通过抑制基因表达对胚胎发育及细胞命运决定等过程起着重要作用，主要包含PRC1，PRC2和PR-DUB复合物。PR-DUB具有与PRC1相拮抗的酶活性，在核小体上特异性地去除组蛋白H2AK119的单泛素化修饰（H2AK119ub1）；这一修饰在真核生物中普遍存在且含量丰富，在基因沉默及X染色体失活中发挥重要作用。目前缺乏对于其特异性去除核小体上H2AK119泛素化的分子机制的理解。
2023年3月29日，中国科学院生物物理研究所许瑞明课题组与朱冰课题组合作，在Nature在线发表了题为Basis of the H2AK119 specificity of the Polycomb repressive deubiquitinase的研究论文， 首次解析了组蛋白H2A去泛素化酶与泛素化核小体的高分辨率电镜结构，揭示了PR-DUB特异性去除H2AK119ub1的分子机制。相关的体外去泛素化酶活实验和细胞实验验证了PR-DUB与核小体相互作用界面的关键氨基酸的重要性，明确了激活亚基ASXL1在BAP1酶活调控中的重要作用，首次发现H2A C端尾巴特征性构象变化这一对H2AK119ub1特异性选择的结构基础。研究结果为深入理解BAP1和ASXL1突变在癌症发生发展中的作用机制以及相关的药物设计策略提供了重要的结构生物学基础。
论文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-023-05841-y
Nature：多组学特征基因评分模型
2023年3月29日，英国剑桥大学Michael Inouye和徐宇团队在Nature上发表了文章An atlas of genetic scores to predict multi-omic traits，利用所建立的基因评分模型为UK Biobank中近50万名参与者生成了多组学数据，并通过全表型组关联分析（phenome-wide association analysis, PheWAS），发现了大量多组学特征与复杂疾病之间的关联，并揭示了一系列新的疾病生物学机理，并为该领域开发了一个公开资源平台，为多组学特征基因评分的广泛应用提供了重要基础。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05844-9
Science ：揭示催产素在斑马鱼社交恐惧传染中的演化保守作用
2023年3月23日，葡萄牙古尔班基安科学研究所Rui F. Oliveira及其研究团队在Science上发表了题为Evolutionarily conserved role of oxytocin in social fear contagion in zebrafish的论文，揭示催产素在斑马鱼社交恐惧传染中的演化保守作用。通过评估催产素在斑马鱼社交恐惧传染中的作用，研究人员发现斑马鱼和哺乳动物有类似的 “共情(empathy)” 机制，同样依赖催产素（oxytocin）调节，并且相关脑区位置与结构大体类似，说明了 “共情” 机制在整个脊椎动物的保守性。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq5158
Science ：发现抗Tau抗体治疗阿尔茨海默病起效的关键机制
T21作为E3泛素连接酶的一员，负责强效蛋白质降解，之前的研究发现，将抗体引入细胞，可以诱导多种胞内蛋白质的T21依赖性选择性降解，其中就包括tau。2023年3月30日，剑桥大学英国痴呆症研究所的研究团队在Science发表了Cytosolic antibody receptor TRIM21 is required for effective tau immunotherapy in mouse models的研究论文，阐述了tau抗体从大脑中消除致病性tau的机制。研究人员发现，靶向tau蛋白C端的抗体BR134并没有阻止tau进入神经元内，但是BR134存在时，进入神经元的tau与细胞质中的T21共定位，T21的二聚体和抗体通过T21 PRYSPRY结构域和抗体Fc区域的相互作用相结合。这项研究表明，抗tau免疫治疗主要依赖于细胞内抗体受体T21，在tau病理早期阶段和长期治疗过程中，都需要T21的介导，缺乏T21会导致抗tau抗体的失效。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn1366
Science：碱基编辑用于SMA治疗
2023年3月30日，碱基编辑技术开创者刘如谦（David Liu）教授团队在 Science 期刊发表了题为：Base editing rescue of spinal muscular atrophy in cells and in mice 的研究论文，使用双AAV载体递送的腺嘌呤碱基编辑器（ABE），一次性治疗脊髓型肌萎缩症（SMA）小鼠模型，使其运动能力恢复到接近正常的水平，并显著延长了其寿命。
该团队选择了一个腺嘌呤碱基编辑器ABE8e，将SMN2基因中的外显子7第6位T•A碱基对转换为C•G对，有效地将该基因转化为SMN1基因的健康副本。这种治疗使SMN蛋白水平增加了40倍，使其恢复到健康细胞的水平。然而，研究团队使用双AAV9将对ABE碱基编辑器递送到SMA小鼠中枢神经系统，大约43%的脊髓运动神经元被递送进碱基编辑器，在这些神经元中有87%的神经元显示出SMN2转化为SMN1。刘如谦团队正在开发一种更简单的单AAV传递系统，可以减少AAV剂量并简化对SMA、早衰症等疾病的治疗。刘如谦表示，希望改进的递送系统可以为这些遗传疾病的临床试验提供一条新途径。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg6518
Science：全新AI工具可更准确预测酶功能
2023年3月30日，美国伊利诺伊大学厄巴纳香槟分校赵惠民课题组在 Science 期刊发表了题为：Enzyme function prediction using contrastive learning的研究论文，开发了一种名为CLEAN（Contrastive Learning enabled Enzyme Annotation，即“启用对比学习的酶注释”）的机器学习算法，实现了高准确性、高可靠性、高灵敏度的酶功能预测。
与之前的机器学习算法不同，CLEAN采用了对比学习框架。其训练目标是学习欧几里得距离反映功能相似性的酶的表示空间，即具有相同EC编号的氨基酸序列具有较小的欧氏距离，而具有不同EC编号的序列具有较大的距离。在训练过程中，训练数据集中的每个参考序列（anchor）都被采样得到一个具有相同EC编号（正）的序列和一个具有不同EC编号（负）的序列。学习目标是一个对比损失函数，它将参考序列和正序列之间的距离最小化、与负序列之间的距离最大化。
通过对三组不同数据集的模拟验证，结合三种显示出“冲突”功能的卤化酶MJ1651、TTHA0338和SsFlA的体外实验结果，研究发现CLEAN相对于其他常用计算工具具有更好的预测准确度，能够高质量的完成以下任务：注释未被充分研究的酶，纠正错误标记的酶，以及识别具有两个或更多EC数字的混杂酶。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adf2465
迈威生物地舒单抗生物类似药在中国获批上市
3月31日，迈威生物宣布其全资子公司泰康生物开发的地舒单抗注射液（商品名：迈利舒，项目代码：9MW0311）正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于骨折高风险的绝经后妇女的骨质疏松症。
普罗力（地舒单抗）原研药由安进（Amgen）开发，是一款抗RANKL（核因子-κB受体活化因子配体）单抗类药物。它能够阻断RANKL激活破骨细胞及其前体表面的受体 RANK，阻断 RANKL/RANK 相互作用可抑制破骨细胞形成、功能和存活，从而减少骨吸收，增加骨皮质和骨小梁的骨量和强度。根据迈威生物新闻稿，迈利舒是全球第2款获批上市的普罗力生物类似药，活性成份为抗 RANKL免疫球蛋白 G2 全人源单克隆抗体。
三生国健预充式益赛普水针剂在中国获批上市
3月31日，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，三生国健研发的靶向TNF-α重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白注射液的上市申请已获得批准。根据三生国健早前发布的新闻稿，这是一款预充式益赛普水针剂（301S），用于三个适应症的治疗：1）活动性强直性脊柱炎；2）中度及重度活动性类风湿关节炎；3）18岁及以上成人中度、重度斑块状银屑病。
公开资料显示，益赛普采用重组DNA技术，构建带有人肿瘤坏死因子II型受体（P75）细胞外区编码区与人IgG1 Fc段编码区的融合基因的真核表达载体，转染中国仓鼠卵巢细胞（CHO-K1 cell），使之高效表达重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白。2006年，益赛普粉针剂在中国上市，目前已被纳入中国国家医保目录乙类药物，用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊柱炎及银屑病。根据三生国健早前发布的新闻稿，预充式益赛普水针剂在生物药制剂工艺上实现了突破，让患者不再仅限于医院治疗，而是可以在家中自行注射，预计能极大地提高患者用药依从性，改善患者生活质量。
华东医药利拉鲁肽生物类似药在中国获批上市
3月30日，华东医药宣布其子公司中美华东申报的利拉鲁肽注射液生物类似药的上市申请获中国国家药监局（NMPA）批准，适用于成人2型糖尿病患者控制血糖。
利拉鲁肽为人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，与人GLP-1具有97%的序列同源性。利拉鲁肽原研药由诺和诺德（Novo Nordisk）公司开发，于2011年进入中国市场（商品名：诺和力），被批准用于成人2型糖尿病患者控制血糖。据华东医药新闻稿介绍，该公司的利拉鲁肽注射液正是诺和力的生物类似药，采取与原研厂家不同的生产工艺。除本次获批上市的糖尿病适应症以外，中美华东已经于2022年7月向NMPA递交了利拉鲁肽注射液“肥胖或超重适应症”的上市许可申请，并获得NMPA受理。
康哲药业引进的甲氨蝶呤注射液在中国获批上市
3月25日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网公示，康哲药业申报的甲氨蝶呤注射液（预充式）上市申请已获得批准。公开资料显示，该产品是康哲药业引进的多种规格的小容量甲氨蝶呤注射剂，也是一款以皮下给药治疗银屑病的甲氨蝶呤药物，允许患者自行皮下给药。本次该药获批的适应症为：治疗对常规疗法不敏感的严重、顽固、致残性银屑病。
波士顿科学“超高压球囊”在华上市
近日，波士顿科学（Boston Scientific）宣布，其产品Athletis外周球囊扩张导管在中国大陆上市，用于外周血管系统的经皮腔内血管成形术（PTA）以及治疗自体或人工动静脉透析通路的狭窄性病变，亦可适用于外周血管系统的支架和覆膜支架的后扩张。
PTA是临床用于解决血管通路狭窄的常规方案，而高压球囊是PTA治疗的核心器械。研究显示，与普通的球囊相比，高压非顺应性球囊因其高爆破压及非顺应性能够获得更好的管腔，并能维持更久的血运通畅，因此成为血透通路维护手术的首选球囊。但在高压非顺应性球囊扩张的基础上，仍有顽固性狭窄不能被完全扩张开，因此超高压球囊应运而生。据波士顿科学新闻稿介绍，相比于现有的PTA球囊，Athletis凭借高达40ATM的超高压和良好的推送性能，能够高效处理血管通路中常见的各种病变类型。
默沙东宣布PD-1抑制剂“泛癌种”适应症获FDA完全批准
美国时间3月29日，默沙东（MSD）宣布，抗PD-1单抗帕博利珠单抗Keytruda获美国FDA完全批准，用于经FDA批准的检测方法确定的不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤成人和儿童患者，这些患者在既往治疗后出现进展，并且没有令人满意的替代治疗方案。
该批准是基于KEYNOTE-158、KEYNOTE-164和KEYNOTE-051这三项2期多中心临床试验的结果，3项试验共纳入504名成人和儿童患者的数据，涵盖超过30种癌症。其中，KEYNOTE-164研究纳入了124例晚期MSI-H/dMMR结直肠癌患者，这些患者在氟嘧啶和奥沙利铂/伊立替康联合或不联合抗VEGF/EGFR单抗治疗后进展；KEYNOTE-158研究纳入373例既往治疗后疾病进展的晚期MSI-H/dMMR非结直肠癌患者；KEYNOTE-051研究纳入7名患有MSI-H/dMMR癌症的儿科患者。这些患者无论组织学如何，分别使用聚合酶链反应（局部或中央）或免疫组织化学（局部或中央）确定MSI或MMR肿瘤状态。
在这三个试验的汇总分析中，Keytruda的总缓解率（ORR）为33.3%。其中，在中位随访时间为20.1个月时，完全缓解率为10.3%，部分缓解率为23.0%。在缓解患者（n=168）中，77%的患者应答持续时间为12个月或更长，39%的患者应答持续时间为36个月或更长；中位缓解持续时间（DOR）为63.2个月。
罗氏CD20/CD3双特异性抗体在加拿大获批
加拿大时间3月25日，罗氏（Roche）宣布，双特异性抗体Columvi（注射用glofitamab）获得加拿大卫生部授权，有条件用于复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、起源于滤泡性淋巴瘤（trFL）的DLBCL或原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）成人患者的治疗，这些患者已接受过二线或以上的全身治疗，不适合接受或不能接受CAR-T细胞治疗或既往接受过CAR-T细胞治疗。
Glofitamab是一款能够同时靶向CD3与CD20的双特异性抗体。该T细胞衔接双特异性抗体具有创新的2：1结构形式，包含靶向T细胞表面CD3蛋白的一个蛋白域和与B细胞表面CD20蛋白结合的两个蛋白域，此双重靶向策略可使T细胞靠近B细胞，并活化T细胞以释放癌细胞毒杀蛋白。
百时美施贵宝公司TYK2抑制剂在欧盟获批
美国时间3月28日，百时美施贵宝（BMS）公司宣布，欧盟委员会批准了“first-in-class”口服选择性TYK2抑制剂Sotyktu（deucravacitinib）用于治疗适合系统治疗的成人中重度斑块状银屑病患者。值得一提的是，该药此前已获美国FDA批准用于治疗成年中重度斑块状银屑病患者，并且它已经在中国申报上市。
deucravacitinib是一种口服、选择性酪氨酸激酶2（TYK2）变构抑制剂。它靶向的TYK2介导白介素-23（IL-23）、IL-12和I型干扰素（IFN）的信号传导，而IL-23、IL-12和IFN都是参与银屑病发病机制的重要细胞因子。不同于已上市的JAK抑制剂，deucravacitinib通过独特的“变构抑制”机制，与TYK2调节结构域结合抑制其活化，从而阻断由其介导的下游细胞信号通路及免疫反应。在治疗剂量下，该药不会抑制JAK1、JAK2和JAK3，有助于其良好的安全性和耐受性。
全球首款TIL疗法在美国提交上市申请
3月24日，Iovance Biotherapeutics宣布，已向FDA完成Lifileucel生物制品许可申请（BLA）的滚动提交，用于治疗PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。此次递交上市申请，是基于C-144-01临床研究的数据，Iovance正谋求PD-1后线黑色素瘤适应症的加速批准。Iovance同时与FDA就三期临床TILVANCE-301的设计达成一致，与Kyetruda联用用于黑色素瘤的前线治疗。Lifileucel有望成为首款进入商业化阶段的TIL疗法，国内方面，砂砾生物、君赛生物、循生生物、智瓴生物的TIL疗法已经陆续进入临床阶段。
杨森GPRC5D × CD3双抗在中国拟纳入突破性治疗品种
3月31日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，同意强生（Johnson & Johnson）旗下杨森（Janssen）公司申报的talquetamab注射液纳入突破性治疗药物程序，针对适应症为：治疗接受过至少3种既往治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗CD38抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者。
公开资料显示，talquetamab是一款潜在“first-in-class”的人源化GPRC5D × CD3双特异性抗体，已于2022年12月向美国FDA递交上市申请。此前，talquetamab已获得欧洲药品管理局（EMA）授予的优先药品资格（PRIME），以及FDA授予的孤儿药资格与突破性疗法认定。2022年12月，杨森公司宣布已向FDA完成递交talquetamab的生物制品许可申请（BLA），用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者。
联拓生物引进的FGFR抑制剂在中国拟纳入突破性治疗品种
3月28日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，同infigratinib胶囊的1类新药纳入突破性治疗药物程序，拟定适应症为：既往接受过至少两线系统性治疗的、伴有FGFR2基因扩增的局部进展期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者。公开资料显示，英菲格拉替尼（infigratinib）是联拓生物引进的一款口服FGFR1-3选择性抑制剂，拟开发治疗胆管癌、胃癌、以及其他因FGFR基因变异导致的肿瘤。
复宏汉霖引进BRAF抑制剂在中国拟纳入突破性治疗品种
3月28日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，同意复宏汉霖申请的HLX208片纳入突破性治疗药物程序，拟定适应症为：BRAF V600E突变的成人朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）和Erdheim-Chester病（ECD）。公开资料显示，HLX208（RX208）是润新生物自主研发的一款针对BRAF V600E突变的选择性小分子抑制剂，复宏汉霖通过与润新生物达成一项超11亿元的许可合作，获得了其中国独家权利。
治疗黄斑变性创新疗法获FDA突破性医疗器械认定
3月31日，Pixium Vision公司宣布，该公司的Prima系统已经获美国FDA授予突破性医疗器械认定。这是一款仿生视觉系统，通过植入萎缩性干性老年性黄斑变性（干性AMD）患者体内，帮助部分患者恢复视力。
据悉，Prima系统由Pixium Vision公司利用视觉处理、微电子学、光电学、神经生物学和智能软件算法的快速发展，加上其在脑机接口和人工智能（AI）方面的能力开发而成，旨在补偿患有视网膜退行性疾病的患者的严重视力丧失，并改善这类患者生活的独立性、可动性和生活质量。该产品尺寸小巧，并且为无线设计，这意味着植入手术的过程非常简单，有望为患有干性AMD的患者及其家属带来希望。
科士华KSH01 HD-TCR T细胞药物获美国FDA孤儿药资格认定
3月23日， FDA正式授予科士华KSH01 HD-TCR T孤儿药资格认定（Orphan Drug Designation，ODD）。科士华KSH01 HD-TCR T细胞药物的适应症包括食管癌、胃癌、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、喉癌等多种晚期实体瘤，其核心序列是依托科士华生物的核心技术平台TCR-XFinder™及TCR-XPlanet™ T细胞数据库，从患者体内快速筛选出的具有强效抗肿瘤活性的天然来源TCR序列。
此孤儿药认定主要基于KSH01 HD-TCR T细胞在终末期肿瘤药效学研究中的积极效果。获得孤儿药资格认证后，KSH01 HD-TCR T管线可获得FDA诸多政策支持以缩短产品临床开发周期，包括临床研究费用25%的税收减免，免除或减少部分临床数据的申报要求，此外还可免除NDA/BLA申请费，并在药物获批上市后享有7年市场独占权等。
上海医药CDK4/6抑制剂获FDA孤儿药资格
3月29日，上海医药发布公告称，其自主研发的SPH4336用于脂肪肉瘤适应症获得美国FDA授予孤儿药资格。公开资料显示，这是一款CDK4/6抑制剂，正在中国开展针对晚期实体瘤的1期临床试验，以及在美国开展针对局部晚期或转移性脂肪肉瘤的2期临床试验。
今年3月，上海医药与康方生物旗下康方药业签订新药联用开发合作协议，共同推进CDK4/6抑制剂SPH4336片联合PD-1/CTLA-4双特异性抗体新药开坦尼（卡度尼利单抗注射液），针对高分化脂肪肉瘤（WDLS）/去分化脂肪肉瘤（DDLS）等肿瘤适应症。
诺华CDK4/6辅助治疗乳腺癌三期临床达主要终点
3月27日，诺华宣布CDK4/6抑制剂Kisqali辅助治疗HR+/HER2-早期乳腺癌患者的三期临床NATALEE在中期分析中达到主要终点，独立数据监察委员会建议提前终止试验。CDK4/6抑制剂为HR+/HER2-乳腺癌领域最重要的治疗方案，Kisqali此次三期临床成功意味着成功向前拓展至早期癌症的辅助治疗，也有助于Kisqali扩大在该靶点的市场份额。
恒瑞医药发表干眼新药3期研究结果
3月30日，恒瑞医药发布新闻稿称，由首都医科大学附属北京同仁医院接英教授牵头的多中心、随机、双盲、对照3期临床研究（研究编号SHR8058-301）结果在《美国医学会杂志》（JAMA）眼科子刊JAMA ophthalmology在线发表。研究结果显示，SHR8058滴眼液有效改善MGD相关干眼的症状和体征，起效迅速，有着良好的耐受性和安全性，有望为患者带来新的治疗选择。
睑板腺功能障碍（MGD）是一种慢性、弥漫性睑板腺功能异常，可导致泪膜改变、泪膜稳定性降低和眼刺激症状。据恒瑞医药公开资料，SHR8058是一种无色、透明的滴眼液，由100%全氟己基辛烷组成，能迅速扩散至整个眼表，并与泪膜的亲脂部分相互作用，覆盖在泪膜水液层表面，稳定泪膜、防止泪液过度蒸发。此外，SHR8058可穿透睑板腺，与腺体相互作用并溶解腺体中的粘性分泌物，从而达到治疗睑板腺功能障碍相关蒸发过强型干眼的作用。
丹诺医药多靶点偶联分子2期临床数据发布
3月30日，丹诺医药发布新闻稿称，其多靶点偶联分子新药TNP-2092胶囊治疗肝硬化高氨血症/肝性脑病的2期临床试验数据，这项2期临床研究验证了TNP-2092胶囊具有良好的安全耐受性和局部作用药代动力学特性，并且对肝硬化高氨血症具有明显的治疗作用。
根据丹诺医药新闻稿，TNP-2092是利用其独特的多靶点偶联分子技术研发的新分子实体，作用于细菌的三个重要靶点（RNA聚合酶、DNA旋转酶和DNA拓扑异构酶IV），具有较强的抑菌活性，较低的耐药频率和良好的安全耐受性。TNP-2092胶囊是一个肠道局部作用的药物，通过调节肠道菌群代谢以及人体孕烷X受体的双重作用，治疗与肠道菌群和肠-肝-脑轴相关的肝硬化肝性脑病和腹泻型肠易激综合征。
强生放弃三期临床阶段的RSV疫苗
3月29日，强生宣布放弃RSV项目，终止正在进行的三期临床EVERGREEN研究。强生RSV疫苗为腺病毒载体疫苗，2021年启动三期临床，已经接近完成近26600人的入组。葛兰素史克、辉瑞的RSV疫苗将在5月份获批，其中葛兰素史克的疫苗效果更好，但辉瑞同时在孕妇人群取得三期临床的成功。Moderna的RSV mRNA疫苗同样在三期临床取得成功，预计年中递交上市申请，年内获批。强生认为RSV疫苗的竞争格局已经发生显著变化，将聚焦于开发对患者有更大临床获益的新药。
锦篮基因庞贝病AAV基因疗法在中国获批临床
庞贝病[糖原贮积病II 型（GSD II）]是一种罕见的常染色体隐性遗传病，是由于编码酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）的基因突变，溶酶体内 GAA 活性缺乏或显著降低，导致糖原不能被降解而贮积在骨骼肌、心肌和平滑肌等细胞的溶酶体内，导致溶酶体肿胀、细胞破坏及脏器功能损害，并引起一系列临床表现。
近日，北京锦篮基因科技有限公司（以下简称“锦篮基因”）提交的针对晚发型庞贝病的AAV基因治疗药物“GC301腺相关病毒注射液”IND申请已获CDE临床默示许可（受理号：CXSL2300013）。此外，2022年12月，该药物针对早发型庞贝病的IND申请已获CDE默示许可。
上海细胞治疗集团自分泌纳米抗体CAR-T疗法在中国获批临床
3月24日，上海细胞治疗集团自主研发的靶向MSLN（间皮素）的能自分泌PD1抗体的CAR-T细胞治疗产品（BZD1901)，通过国家药审中心批准开展I/II期临床研究。据悉，这款药物是全球首款自分泌纳米抗体的CAR-T药物，该药物用于治疗间皮素阳性晚期实体肿瘤（约50%实体肿瘤为间皮素阳性），在研究者发起的临床研究中，表现出突出的临床疗效。
康万达首款溶瘤痘苗病毒hV01在中国获批临床
2023年3月28日，康万达首款溶瘤痘苗病毒产品hV01获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）临床试验默示许可，随后将在复旦大学附属肿瘤医院等中心启动临床试验。康万达拥有国内首个自主知识产权的溶瘤痘苗病毒技术平台，hV01是康万达基于未满足的抗肿瘤药物临床需求、结合病毒生物学特性、自主开发的第一代产品。在双基因敲除的骨架病毒上插入免疫调控因子IL-21，诱导固有免疫和适应性免疫应答，作为滤泡辅助性T细胞的标志因子承接体液免疫与细胞免疫的交叉反应。
亦诺微医药恶性脑胶质瘤溶瘤产品MVR-C5252在中国获批临床
3月29日，亦诺微医药宣布其治疗恶性脑胶质瘤溶瘤产品MVR-C5252，通过中国国家药品监督管理局审核，获准进入临床阶段，这也是亦诺微医药在中国获得的第三个临床批件。此前，MVR-C5252已于2022年8月获美国食品药品监督管理局的孤儿药资格认证。MVR-C5252是亦诺微医药基于OVPENS（Open Vector + Potent, Enabling, Novel & Safe）药物开发平台全新自主研发的产品管线，专为治疗中枢神经系统肿瘤而设计。
该产品在结构设计上做了进一步的基因工程减毒改造，在实现针对恶性神经胶质细胞选择性杀伤的同时保证安全性；该产品还携带表达特定治疗性的肿瘤靶点基因，以促进肿瘤微环境的免疫应答，从而进一步提高抗肿瘤活性。2021年6月11日，日本第一三共（Daiichi Sankyo）的溶瘤病毒疗法Delytact获得日本厚生劳动省（MHLW）的有条件限时批准，用于治疗恶性胶质瘤，成为全球首款获批用于脑肿瘤治疗的溶瘤病毒产品，这也是HSV-1成药性的又一个验证。
阿尔兹海默症核素诊断新药在中国获批临床
中国同辐所属原子高科联合北京师范大学“放射性药物教育部重点实验室”崔孟超课题组自主研发的1类新药“氟[18F]贝他嗪注射液”，正式获得国家药品监督管理局（NMPA）核准签发的《药物临床试验批准通知书》，同意开展用于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）和其他认知功能衰退成人患者脑内Aβ斑块的定量与定性评估临床试验。氟[18F]贝他嗪注射液是一款18F标记的高亲和力和选择性的Aβ斑块PET显像剂，灵敏度好、特异性高，可无创、精准定量地显示AD患者脑部的Aβ斑块沉积。氟[18F]贝他嗪注射液可及早为AD患者把握住病程的黄金窗口期，对AD的早期诊断具有里程碑式的重要意义。
轩竹生物3款抗肿瘤1类新药在中国获批临床
3月28日，轩竹生物宣布，该公司3款1类新药相继获中国国家药监局药品审评中心（CDE）批准开展临床试验，分别为：1）KM602，一款CD80 Fc融合蛋白类产品；2）KM501，一款完全敲除岩藻糖的双特异抗体偶联药物；3）XZP-6877，一款DNA-PK抑制剂。
KM602为轩竹生物开发的一款免疫激动剂药物，通过计算机辅助分子优化设计和海量的动物药效筛选，确定了CD80胞外区IgC domain多位点突变分子实体，通过与IgG1的Fc构成的CD80突变体-Fc融合蛋白，拟定适应症为晚期实体瘤。
KM501为靶向HER2两个不同结构域的双特异性抗体偶联药物（ADC），适用于治疗HER2阳性/表达、扩增或突变的局部晚期/转移性实体瘤，包括HER2低表达的相关晚期肿瘤。
XZP-6877是轩竹生物自主研发的选择性DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）抑制剂。它的作用机制包括：通过电子等排体策略，将位于蛋白口袋外侧的脲环替换为碱性更强的胍，提高分子的极性；将可旋转的环烷烃环化，使两环相垂直，增加分子刚性，降低分子处于最优结构时所需要的能量，利于分子阻断DNA-PK激酶。
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