多年来，神经科学在研究样本中忽视了生理性别（sex）和社会性别(gender)的作用。这在临床神经科学领域尤其有害，因为，在整个生命周期中，许多常见脑部疾病的发病率、发生时间和临床表现都存在显著的性别差异（包括生理性别和社会性别）1。例如，自闭症谱系障碍（ASD）和帕金森病（PD）在男性中的发病率高于女性，而抑郁症、偏头痛和阿尔茨海默病在女性中的发病率高于男性。由于性别差异的来源尚未得到充分理解，把科学研究和临床实践基于“性别通用”（one-sex-fits-all）的方法，引起了对其有效性的质疑。
大脑的许多表型特征都存在性别差异，从大脑解剖（如大脑大小差异）到大脑功能（如大型脑网络功能交互的差异）。其中一些差异之前有研究把其与临床特征相关联，但由于缺乏深入的系统性理解，其稳健性和可推广性存在高度不确定性。认知性别差异的神经相关性有助于改善临床实践。
一个特别重要的时期可能是青春期，因为这是大脑可塑性最强的时期，对高级认知功能、社交技能和心理健康的轨迹影响很大，这些都是塑造独特个性的关键因素。这一时期也是个体性成熟期，出生时被分配为男性和女性的不同性别个体之间存在显著差异，而同一生物学性别的个体之间也存在相当大的变化。虽然其中一些变化可能是由于个体生物学差异（例如遗传构成），但其他因素也可能有一定程度的影响，例如个体所在的环境条件和社会文化因素。后者包括社会性别，这是一个复杂的概念，其定义了个体的身份和行为，主要由社会规范决定。重要的是，时间是所有这些因素相互作用的关键调节因子。例如，社会赋予的性别角色可能会在青春期变得越来越强，同样，这一因素在个体大脑发育过程中也可能变得越来越重要。如果想要对个体大脑发育做出规范性预测，就必须理解这些因素是如何动态相互作用以及它们对大脑的影响。
到目前为止的大部分研究都是从出生时分配的二元生物学性别角度来研究性别差异，忽视了与社会性别相关的变异。事实上，社会性别有时会被混淆为生理性别，因为它们经常相互关联（即，女性的社会角色通常被强加给具有女性生理特征的个体，而男性角色通常被强加给具有男性生理特征的个体）。然而，社会性别是多因素构成的，并非二元的，因此在描述个体大脑发育时，同一生理性别个体间的社会性别差异可能具有一定的相关性）2。
彩色圆圈反映了功能性大脑网络的节点，其中灰色线条表示两个网络节点之间的连接强度。
在近期Science Advances中，Dhamala 等人）3报告了他们在一项研究中试图在儿童个体功能性脑网络中区分生理性别效应与社会性别效应的结果(图1)。基于功能性磁共振成像数据，这种脑网络描述了一组大范围脑区域(例如，脑边缘和顶叶区域)之间的功能相互作用。该研究分析了9至10岁的2315名女性儿童和2442名男性儿童的脑功能网络数据，这些数据是作为“青少年大脑与认知发展”(the Adolescent Brain and Cognitive Development ，ABCD)研究资源的一部分。由于数据的高维度(估计18个大型脑网络之间有153个独特的连接)，他们使用机器学习来评估所有连接是否能共同预测给定大脑是否来自男性或女性个体，该个体的性别由出生时的性别决定。他们随后将这一技术应用于社会性别数据，探索社会性别认同上的差异是否也能从脑网络数据中预测出来。在社会性别方面，他们使用了儿童的自我评估以及父母的评估。
与之前的研究一致，作者发现大脑网络数据对生理性别进行高度确定的分类。但对于社会性别，情况要复杂得多，因为对大多数人来说，社会性别认同与出生时被赋予的性别相一致（大多数生物学男性的性别也会具有男性化的社会性别特征，而大多数生物学女性的性别也会具有女性化的社会性别特征）。这可能会导致在分析社会性别数据时出现性别偏差。因此，作者研究了男性和女性中各自的社会性别数据，并评估了从男性或女性的大脑网络数据中分别能多大程度上预测社会性别。对于儿童的自我报告的社会性别数据，机器学习模型的表现降到了随机水平。对于家长报告的社会性别，模型的表现同样很低，但预测结果显著高于随机水平。这使得作者能够评估预测生理性别的大脑网络与预测社会性别的大脑网络是否相同。他们发现事实并非如此，这可能意味着生理性别和社会性别在大脑中以不同的方式编码。
该研究的一个局限性是研究样本的年龄范围受到限制。在年幼的孩子中，社会性别数据可能与生物学性别密切相关，因为许多社会角色和规范可能只在后面阶段的生活中强加给他们。幸运的是，ABCD研究是一个纵向研究。自作者进行首次分析以来，研究参与者已经长大，同时，该样本中的许多人已经经历了青春期发育。因此，当这些孩子长大成人并再次进行这项研究时，探索从神经成像数据中预测性别的能力如何发展成把更多变量纳入社会性别评估，这将是很有趣的研究。
还必须指出的是，社会性别规范可能因种族、宗教和其他社会背景而异，因此，在将来的研究中调查不同的人群将是很重要的。学者们才刚刚开始探索这一领域，有许多机会可以扩展这一框架。这些研究包括在其他神经成像模式上的研究、激素标记物的整合，以及，采用综合方法，在纵向背景下研究生物性别、环境因素和社会性别之间的相互作用。
尽管存在这些局限性，Dhamala 等人的研究为发育的大脑中的生理性别和社会性别的不同编码方式提供了重要一瞥。如果这些结果在未来的研究中得到证实，那么神经科学必须同时考虑生理性别和社会性别的差异，以及进一步研究生理性别和社会性别是如何在大脑中编码的。只有通过回答一般适用性、生物学和社会机制以及时间和动态方面的问题，我们才有可能在未来将生理性别和社会性别视角整合到基于大脑的临床决策中。
在生物医学研究中，要推进这一领域的发展，还需要克服以下几个挑战：（1）生理性别和社会性别是复杂的概念，定义各不相同，并且经常被互换使用。为了克服这一问题，适当的生理性别与社会性别描述和报告至关重要，最好能达到全社会共同遵守的标准。（2）生理性别与社会性别研究的某些方面需要大规模的研究，而另一些方面则需要精心定义的样本和精心设计的实验工作。两者之间的良好平衡将是关键。为此，生理性别与社会性别神经科学的重点主题上的数据共享和国际合作倡议已经开始改变这一领域。（3）尽管大多数研究都集中在生理性别特异性效应上，但生理性别与社会性别效应之间的相互作用仍然经常被忽视。整体视角将是关键，因为孤立地看待单一因素可能会导致错误结论。（4）研究人员需要意识到，这一领域的研究结果可能会被误读和误用。因此，谨慎地沟通研究结果将是必要的。（5）只有通过长期研究，才能实现生理性别与社会性别如何编码大脑这一领域的可持续进展。目前已经形成了定期举行科学会议的生产性社区，如性别差异研究组织（the Study of Sex Differences），这将推动该领域的持续进步。播客和公共活动等科学普及项目将在向更广泛的研究社区和公众传达这一进步中发挥关键作用。
总之，神经科学已经开始揭示生理性别和社会性别在塑造人类大脑过程中所扮演的角色。这项任务已经迟到了很久，但也有可能改变许多临床过程采用“性别通用”方法的现状。
参考文献：
1. F. Mauvais-Jarvis, N. Bairey Merz, P. J. Barnes, R. D. Brinton, J. J. Carrero, D. L. DeMeo, G. J. de Vries, C. N. Epperson, R. Govindan, S. L. Klein, A. Lonardo, P. M. Maki, L. D. McCullough, V. Regitz-Zagrosek, J. G. Regensteiner, J. B. Rubin, K. Sandberg, A. Suzuki, Sex and gender: Modifiers of health, disease, and medicine. Lancet 396, 565–582 (2020).
2. J. M. Rauch, L. Eliot, Breaking the binary: Gender versus sex analysis in human brain imaging. Neuroimage 264, 119732 (2022).
3. E. Dhamala, D. Bassett, T. Yeo, A. Homes, Functional brain networks are associated with both sex and gender in children. Sci. Adv. 10, eadn4202 (2024).
