11月15日， Science & SciLifeLab青年科学家奖（Science & SciLifeLab Prize for Young Scientists）获得者公布，Andrija Sente因其在A型γ氨基丁酸受体（type A γ-aminobutyric acid receptors， GABAARs）领域的研究获得最高奖项Grand Prize。该奖项是全球青年科学家的最高荣誉之一。获奖者会在12月的诺贝尔奖周的斯德哥尔摩颁奖典礼上领奖，以彰显其对科学的贡献。
获奖者都会在Science杂志上发表他们的论文，并被邀请前往斯德哥尔摩展示他们的工作，并与其他科学家会面。Andrija Sente发表在Science上的论文题为“Gatekeeper of the brain - Hidden mechanisms of type-A GABA receptor signaling and assembly”, 研究阐述了 GABAARs多样性的原因及提出了一种新的基于其的细胞信号传导范式，单个神经元可以组合出结构和功能各异的受体，以响应多种神经递质信号的组合。此外，该研究团队在寡聚化之前解析了受体的结构，为组装过程提供了机制见解。这些结果促进了对GABAARs组装的理解，并强调了药物干预的机会。
大脑的信息处理需要神经元微电路中兴奋和抑制之间的精确平衡，多种精神疾病的治疗是通过针对性地改变这种平衡。例如，轻度转向抑制端可减轻焦虑及其相关症状或控制癫痫发作，而加强抑制可在全身麻醉中进一步诱导无意识状态。这些例子的一个共同点是，对抑制状态的控制是通过调节相同的蛋白质靶点（A型γ-氨基丁酸受体，GABAARs）实现的。人们可能倾向于认为，对作用机制的深刻理解为这些成功疗法奠定了基础，但事实并非如此。第一代抗焦虑药、抗痉挛药和全身麻醉药都是在确定其蛋白质靶点之前合成的。不幸的是，很少有疗法没有副作用，上述疗法也不例外。
GABAARs介导中枢神经系统的大部分抑制性神经传递，是抗焦虑药、全身麻醉剂等精神药物的靶点。GABAARs 是由 19 个不同亚基池中组装而成的同源或异源五聚体配体门控离子通道。这些通道主要存在于神经元中，参与信号传递。神经元通过释放神经递质 GABA 发出信号，GABA 与信号接收神经元上的GABAARs 结合。GABAARs随后会对氯离子产生通透性，从而导致接收神经元变得不那么活跃，即受到抑制。
尽管在过去的半个世纪中，对 GABAARs 的研究取得了长足的进步，但仍有许多未知。我们仍然不完全清楚这些受体是何时、何地、以及如何产生的，也不清楚它们的分子结构是如何决定其多种多样的功能。这些问题的答案不仅能让我们深入了解神经系统的内部运作，还能启发我们开发出更好的治疗方法。
冷冻电镜（cryo-EM）技术使研究者可以从机理上揭示与小分子调制剂的结合是如何协调离子通道中的微小运动并使其打开孔道的。然而，最初冷冻电镜尚未将生物大分子的每个原子可视化，而这是提供受体结构和功能的完整化学描述所必需的。Sente团队是第一次使用冷冻电镜对GABAARs结构的研究达到了原子分辨率的，结合新型显微镜硬件和图像处理软件，他们确定了 1.7 Å 的GABAARs结构（见图1A）。这一结果使我们能够观察到分子中最有序部分的氢原子，识别出跨膜区域中结合的大量脂质，并详细描述了配体结合口袋，包括有序的水分子---这是基于结构的药物设计的先决条件。
图1：GABAARs 结构组装及信号传导机制
A: GABAARs 的1.7-Å冷冻电镜图；B: 典型的GABAARs亚型模型，包含两个激动剂结合口袋和一个结合配体（如苯二氮卓类）的变构位点；C: 同一细胞组装的两种非典型GABAARs亚型模型，具有神经递质GABA和组胺的结合位点；D:包含两个GABAARs亚基的GABAARs组装中间体结构的原子模型，每个GABAARs亚基都与装配因子NACHO 的一个副本结合；E: 一种新的信号传递范式模型，其中细胞以小分子（例如，GABA，组胺，神经活性类固醇，合成配体）的组合方式接受输入，并通过GABAARs亚型的集合处理它们，每种亚型都产生不同的反应。
然而，当时可用的结构不足以解释 GABAARs 的超级多样的功能，这些功能的调节可产生抗焦虑、抗惊厥、健忘、镇静、催眠、兴奋或肌肉松弛的作用。这些不同的功能并不仅仅是因为GABAARs在不同神经元回路或脑区域激活，已有研究表明存在具有特定亚细胞定位、药理学和门控动力学的受体(1)。那么，这种功能多样性的来源是什么呢？
在异源受体中，功能主要取决于结合进受体的亚基的类别。五聚体中亚基的化学计量数和相对排列也至关重要，因为大多数配体的结合点在亚基之间的空腔中。因此，不同的亚基排列可以产生或消除配体结合位点。然而，人们通常认为异源GABAARs亚基的化学计量数和相对排列是固定的，受体之间的唯一区别在于受体中亚基的类别。
当研究团队开始探索由“不同亚基组合”组装而成的GABAARs的结构功能关系时，惊讶地发现亚基的化学计量数和相对排列都会发生变化（2），这就创造了一个具有意想不到特性的全新受体世界。一些受体缺乏 GABA 的结合位点，但却获得了神经递质组胺的结合位点，最令人兴奋的是，它们同时具有 GABA 和组胺的结合位点。结合结构和电生理技术，该研究团队证明这种受体亚型可以整合GABA 和组胺信号通路的信息。
另一个令人惊讶的发现是，共表达一组亚基的细胞可以同时组装出多种结构和功能不同的受体亚型。此外，在这种细胞中，共存亚型之间的比例仅通过改变亚基的相对表达水平就可以改变。根据该发现和以前已知的组装规则，该研究团队创建了一个计算模型来预测可能的GABAAR结构的数量上限：324727，比之前预测的 800 种受体亚型增加了很多！
细胞从 19 个GABAAR亚基池中创造新功能的潜力似乎是无限的，这激发了研究人员探索细胞中如何制造受体的兴趣。为此，该研究团队确定了配体门控离子通道组装中间体的结构，它由两个与组装因子 NACHO 结合的完全相同的GABAAR 亚基组成（见图1D）。该结构有助于解释未组装亚基在寡聚化之前所面临的几个已知挑战，包括亚基的亲水表面在未组装状态下如何被屏蔽，并且他们提出了一种受体组装机制（见图2，参考文献3）。
图2：NACHO在GABAAR组装过程中的作用模型
综上，这些发现提出了一种新的细胞信号传导模式，即细胞通过其表面全部GABAAR 亚型组成的“受体集”接收编码在一组“配体集”中的输入信号，并对其进行信号处理（见图1E）。通过动态调整“受体集”中亚型的组成或相对数量，细胞可以根据特定的生理需求，针对相同的输入信号触发不同的信号转导结果。他们团队的研究工作也开始描绘受体的组装机制，对这一机制的完整理解将使其能够预测哪些受体在哪些细胞中表达、在什么情况下表达，并可能开启治疗应用的新视野，通过药理干预精确靶向单个细胞类型。
参考文献：
1.Farrant M, Nusser Z. Variations on an inhibitory theme: phasic and tonic activation of GABA(A) receptors. Nat Rev Neurosci. 2005 Mar;6(3):215-29.
2.Sente A, et al., Differential assembly diversifies GABAA receptor structures and signalling. Nature. 2022 Apr;604(7904):190-194.
3.Hooda Y, Sente A, et al., Mechanism of NACHO-mediated assembly of pentameric ligand-gated ion channels. bioRxiv [Preprint]. 2024 Nov 15:2024.10.28.620708.
