胰高糖素样肽-1 (GLP-1)是由肠道内分泌细胞在进食后分泌的，作为一种肠促胰素，能够增强葡萄糖依赖性胰岛素的分泌。通过GLP-1受体（GLP-1R）的药理激活可以减少胰高血糖素的分泌，减缓胃排空，这促使GLP-1疗法用于治疗2型糖尿病（T2D）。GLP-1R在胰岛多种细胞类型和中枢神经系统的多个区域均有表达。随后的研究发现，在动物和人类中，外源性GLP-1通过激活脑部GLP-1R来抑制进食，从而导致体重减轻。几十年来，GLP-1药物（主要是酰化肽类，如liraglutide和semaglutide）主要用于治疗肥胖和T2D ，研究发现它们除了对血糖和体重控制有作用外，还具有减少心脏和肾脏疾病的作用等多重作用。这些益处背后可能存在几种潜在的机制，例如降低系统性炎症，这对未来的临床应用和药物开发具有重要意义。
第一批批准的GLP-1药物，如exenatide和liraglutide，需要每天一次或两次给药，之后的长效的药物，如dulaglutide、exenatide、semaglutide和tizepatide，适合每周一次给药。GLP-1疗法的主要非代谢益处在心血管系统中开始显现出来。一系列的临床前研究表明，GLP-1R激动剂在缺血性心肌损伤后保护缺血性心肌并保持心脏功能，这些作用与血糖控制或体重减轻无关。GLP-1药物在8个不同的T2D患者心血管结局试验和1个肥胖患者试验中进行了研究。长期存在于血液循环中的GLP-1药物可降低T2D和/或肥胖患者的非致死性卒中、非致死性心肌梗死和心血管死亡的发生率。随后的试验表明，semaglutide对伴有或不伴有T2D的心力衰竭患者有益处(NCT04788511)。
这是怎么发生的呢?
GLP-1药物对心血管有益的间接作用包括降低血压和减少肠道分泌的致动脉粥样硬化脂蛋白（atherogenic lipoproteins），更好地控制血糖和减轻体重。然而，临床前研究表明，与体重减轻相比，GLP-1对血压正常、非糖尿病动物的缺血心脏有更大程度的保护作用。此外，因对T2D患者降低血糖和体重的疗效有限而退出市场的长效GLP-1疗法albiglutide，将主要不良心血管事件的发生率降低了22% (NCT02465515)。
从机制上讲，GLP-1R在小鼠心脏与人类心脏表达的分布存在差异，这使得在人类中推断潜在机制的临床前研究的实用性面临挑战。在致敏小鼠模型中，GLP-1疗法也能减少动脉粥样硬化的发展，外周动脉疾病人类患者的临床试验正在进行中(NCT04560998)。GLP-1R的激活与减少动脉粥样硬化和/或改善血流量之间的联系机制尚不清楚，但可能与体重减轻无关，而是与炎症减少有关。有趣的是，在肥胖人群中观察到的semaglutide的心脏保护作用是在药物开始使用的几个月内出现的，远远早于大多数试验参与者实现有意义的体重减轻。此外，在研究semaglutide在肥胖人群中的作用的心血管结局试验SELECT(NCT03574597)中，体重减轻的程度与该药物减少心脏病发作、中风和心血管死亡的作用无关。GLP-1药物是否对1型糖尿病患者、或中风或心肌梗死高风险的非糖尿病患者具有心脏保护作用，尚未有研究。
临床试验和动物研究也支持GLP-1药物在代谢性肝病患者治疗中的作用，semaglutide (NCT04822181)的3期试验正在进行中。GLP-1R不在肝细胞中表达，这对GLP-1如何改善肝脏健康的理解提出了挑战。虽然体重减轻与肝脏脂肪变性、炎症的减少有关，但临床前实验表明，肝脏内表达GLP-1R的罕见细胞群(主要是内皮细胞和T细胞)有助于GLP-1在代谢性肝病中的治疗益处。有趣的是，在T2D患者中，semaglutide使肾脏疾病和心血管死亡率降低24% (NCT03819153)，在肾损伤动物模型中，GLP-1R信号的获得和丧失分别改善或恶化肾功能。GLP-1对肾脏作用的机制的了解尚不完整。虽然持续的GLP-1R激动剂能够逆转糖尿病引起的肾脏多种细胞类型的基因表达紊乱，但在大鼠和人类肾脏中，GLP-1R的表达仅局限于一小部分血管平滑肌细胞，而不是肾小球上皮细胞或肾小管细胞。因此，GLP-1药物对肾脏的作用是否反映了直接的肾脏效应或来自肾脏外GLP-1R+细胞群的间接贡献仍不确定。
心脏、血管、肝脏和肾脏都含有可能具有器官保护性的GLP-1R+细胞群。GLP-1R激动剂的另一个潜在的作用机制是降低炎症（见图1）。小肠和大肠黏膜中的肠内分泌L细胞作为病原体的感应器，在感染或无菌组织损伤时分泌GLP-1。GLP-1反过来会急性降低动物和人类的肠道和全身炎症。肠道上皮内淋巴细胞（IELs）和一些耗竭的T细胞是免疫系统中GLP-1R表达的主要细胞位点。当通过激活T细胞(例如，使用靶向T细胞辅助受体CD3的抗体)诱导炎症时，需要IEL GLP-1R来转导GLP-1的局部和系统的抗炎作用。然而，当通过多种Toll样受体（TLR）配体诱导炎症时，例如脂多糖（LPS），IEL GLP-1R对于GLP-1的抗炎作用不是必需的。令人意外的是，GLP-1的系统性抗炎作用可以减轻TLR激活的炎症，但这需要脑内的神经元中的GLP-1R信号传导。此外，α1-肾上腺素能和δ-和κ-阿片受体信号对于传递GLP-1药物的系统性抗炎作用至关重要。脑GLP-1R也是GLP-1药物减轻多微生物脓毒症小鼠肺部和髓细胞系统性炎症所必需的。
在脑损伤、中风或神经退行性变的实验小鼠模型中，GLP-1R信号的获得和丧失分别会减弱或加剧神经退行性变和神经炎症的程度。几项临床试验已经研究了exenatide在帕金森病患者中的治疗潜力，结果不一。一项规模更大的3期试验正在研究每周一次的exenatide治疗帕金森病的潜在疗效(NCT04232969)。对现实世界医疗保健数据库和临床试验数据的分析表明，GLP-1药物与2型糖尿病患者认知功能障碍发生率的降低有关。两项3期试验(NCT04777396和NCT04777409)正在评估口服semaglutide对有进展性认知功能障碍风险个体的影响。
更有效的GLP-1药物，如semaglutide和tizepatide，在T2D或肥胖患者中产生更大的血糖降低和更大的体重减轻，其使用范围的扩大促使人们对这些药物是否可能改变多种中枢神经系统疾病的结果进行审查，包括抑郁症，强迫行为，过度使用酒精或麻醉剂，以及自杀念头。在SELECT心血管结局试验中，在超重或肥胖且有心血管疾病史的人群中，随机接受semaglutide (n=8803)和安慰剂(n=8801)治疗超过3年的精神疾病报告没有差异。在大型卫生保健数据库中，对超重或肥胖患者(伴有或不伴有T2D)的两个不同现实世界队列的新发或复发自杀意念率进行分析，发现与其他降糖或减肥药的使用者相比，接受semaglutide的患者的自杀意念率较低。新的或复发的自杀意念报告的风险比(用于量化事件发生的相对几率)分别为0.27和0.44，反映了服用semaglutide的个体自杀意念发生率降低。此外，TriNetx网络中的电子健康记录分析显示，与使用非GLP-1降糖或减肥药物相比，T2D和/或超重或肥胖患者的新发或复发性大麻素使用障碍的发生率较低。
虽然关于GLP-1药物减少酒精使用的轶事报道很常见，但随机试验的结果尚无定论。用dulaglutide治疗12周的个体，主要目的是检查戒烟情况，报告酒精摄入量减少，而酒精使用障碍患者每周随机服用一次exenatide，持续26周，尽管通过功能性磁共振成像发现，大脑中隔和腹侧纹状体区域的酒精提示反应减弱，但并没有减少大量饮酒的天数。关于广泛的依赖相关行为改善的轶事报道促使了多个随机对照试验的启动，以确定GLP-1药物是否可能对这些疾病具有治疗效用。
GLP-1药物治疗T2D和肥胖症的成功激发了人们对开发比目前的GLP-1R激动剂更有效，更能减轻体重的下一代疗法的兴趣。Tirzepatide同时靶向GIPR和GLP-1R，从而达到前所未有的血糖控制和体重减轻。与GLP-1一样，GIP也是一种肠道肽，对血糖的生理控制很重要，用长效GIPR激动剂激活GIPR也能使人类体重减轻(NCT04586907)。由于GIP和GLP-1通过不同的受体发挥互补作用，同时激活两种受体提供了一个机会，使代谢效益最大化。正在临床开发的其他GLP-1药物包括与GIPR拮抗剂、胰高血糖素受体或GLP-2R激动剂、或胰淀素受体激动剂联合使用的药物。目标是实现更大的体重减轻，同时保持或理想地增强当前GLP-1R激动剂的心肾和肝脏作用。这些新药通常被设计成用于肠外给药的多肽，在某些情况下，被开发成用于口服给药的小分子或多肽。
这些新出现的组合如何改善T2D或肥胖患者（这些患者有患心血管、肾脏、肝脏或神经退行性疾病的风险）的预后? 胰高血糖素、GIP和胰淀素都在中枢神经系统中表达，但相对于GLP-1R激动剂，它们对神经保护的潜力知之甚少。这些受体在人类心脏中不高度表达，它们调节GLP-1介导的心脏保护的可能性尚未得到仔细审查。胰高血糖素受体在肝细胞和肾细胞中表达，现有数据表明，激活胰高血糖素受体可能会带来额外的益处，可能比单独使用GLP-1更能降低代谢性肝病和糖尿病肾病的发病率。尽管短效的胰淀素类似物pramlintide在美国已被批准用于治疗糖尿病19年，但胰淀素受体主要在神经系统中表达，并且没有明确的研究证实胰淀素受体激动剂是否能改善长期健康结果。GLP-2类似物teduglutide已被用于治疗肠衰竭超过十年，GLP-2R激动剂可能改善肠道屏障功能并减少肝脏炎症。然而，GLP-2R激动剂单独或与GLP-1R激动剂联合用于T2D或肥胖患者的临床经验有限。
GLP-1的创新最初集中在血糖控制上，后来又集中在体重减轻上。随后的浪潮似乎可能在改善一系列慢性疾病患者的健康状况。数十种新分子正在临床试验中，其中一些可能针对新的机制，并在多种疾病中获得更大的益处，而不仅仅是更有效地控制血糖和体重。广泛的临床试验正在进行中，其结果可能支持从GLP-1治疗中受益的临床适应症的范围的扩大。因此，在GLP-1近20年的临床应用于治疗T2D以及首个GLP-1药物liraglutide被批准用于肥胖患者减肥10年后，下一个十年可能会取得更大的进展，引入更强大的GLP-1药物，同时将GLP-1治疗的用途扩大到目前已建立的心脏代谢疾病之外。
参考链接：10.1126/science.adn4128
