在过去的几十年里，我们对大脑和免疫系统如何相互作用的理解发生了巨大的变化，从将大脑视为孤立的、外周免疫细胞无法到达的器官，转变为与免疫系统进行密切的物理和功能交流，以维持、功能和修复。在该综述中，作者把对大脑免疫的认知分为以下三个阶段。
免疫豁免（1885-1960）
最初，人们认为大脑具有免疫特权，与身体的其他部分隔离开来。1885年首次发现外周注射到动物体内的染料由于存在专门的屏障而无法穿透大脑，后来被命名为血脑屏障（BBB），导致人们普遍认为大脑与外周免疫系统隔离。1921年，日本科学家Shirai将肿瘤组织移植到小鼠体内时，肿瘤被小鼠免疫系统摧毁；但当肿瘤被移植到小鼠大脑它们就得以生长。这些结论使得当时科学界认为大脑是不能容忍任何免疫活动的。另外，中枢神经系统（CNS）常驻小胶质细胞的鉴定经常被用作支持大脑免疫自给自足的额外论据。因此从19世纪初开始，大脑被认为是一个隐藏在屏障后面的独立器官，被认为具有“免疫豁免权”。
保护性自身免疫（1990-2010）
尽管早在1787年就有了关于大脑淋巴引流的描述，但直到最近，大脑内没有淋巴管的假设仍是支持大脑和免疫系统完全分离的观点的最常见的理由之一。自20世纪以来，一些研究揭示了免疫系统参与自身免疫性炎症性疾病（例如多发性硬化症）和神经发育障碍，表明在这些情况下CNS的免疫反应会产生负面影响。有专注于神经炎症性疾病的研究在健康哺乳动物的中枢神经系统中，观察到一些适应性免疫细胞。基于模式动物模型的研究也发现了生理上的脑免疫相互作用，即骨髓（BM）衍生的巨噬细胞和T细胞支持中枢神经系统的保护和修复。此外，识别大脑自身抗原的T细胞被证明是正常脑功能所必需的。这些发现使得人们对脑免疫的认知变成了“保护性自身免疫”，即中枢神经系统中自我识别免疫细胞发挥的有益特性，能够促进修复和健康的大脑可塑性。
大脑免疫壁龛（2010-2023）
现阶段的研究已经确定，大脑内的特殊免疫区室形成免疫细胞可以影响中枢神经系统而不会干扰其脆弱的神经元网络的生态位。免疫细胞作为CNS的守护者，支持大脑功能和修复，并驻留在其边界的专门免疫壁龛中，包括脑膜、脉络膜丛和血管周围空间, 以远程方式巡视和感知大脑。脑膜通过免疫细胞衍生的细胞因子释放远程影响大脑。脉络膜丛主持和协调免疫细胞选择性归巢到中枢神经系统实质。血管周围分布着调节脑脊液流动的免疫细胞。
大脑免疫壁龛，连同脑膜淋巴系统和颅骨微通道，提供了大脑和免疫系统之间的多种相互作用途径。脑引流颈淋巴结作为中枢神经系统和免疫系统相互作用的重要补充部位，颅骨中的微通道使骨髓暴露于脑脊液，从而影响骨髓中的细胞成熟和向大脑的迁移。如此复杂的通信网络保证了邻近免疫细胞有效的CNS监测活动，其表型由它们不断暴露于的CNS微环境所塑造。中枢神经系统与免疫系统相互作用的双向性质得到了新兴研究的支持，这些研究证明了神经元细胞在中枢神经系统疾病的背景下通过淋巴器官神经支配调节免疫反应的能力。
大脑对淋巴器官的支配提供了一条额外的脑免疫系统沟通途径，这是大脑预测和建议通过一种称为免疫感受的机制恢复体内平衡所需的适当免疫反应的能力的基础。免疫系统参与大脑生理的消极方面是，不平衡的脑与免疫系统相互作用可能在衰老和自身免疫、神经退行性和神经发育障碍中至关重要。在这种情况下，扰动的脑微环境可能导致有害的免疫反应，这可能加剧疾病的表现。
该文章提出了对大脑免疫的理解以及中枢神经系统和免疫系统相互感知和影响的能力的进一步进展，将为设计脑疾病的新治疗策略提供干预工具。了解大脑的每个免疫生态位(包括颅脑、脑膜和脉络膜丛)以及淋巴引流中出现的问题，可能会在不久的将来为治疗方法揭示新的潜在靶点。
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