血液中有一半多一点是血浆，一种由水、蛋白质和盐组成的黄色液体。剩下的是细胞物质:血小板，对伤口后的凝血至关重要;白细胞，用来对抗感染;还有红细胞，它不仅使血液呈番茄色，还运送供氧的血红蛋白。红细胞中大约有2.6亿个血红蛋白分子。每个球状蛋白质的中心都有一个叫做血红素的含铁复合物。血红素复合物捕获氧气，变成鲜红色，赋予血细胞颜色。
捐献的血液只有42天的保质期。即使在献血系统组织良好的发达国家，供血量也不够:2022年1月，占美国40%献血者血液的美国红十字会(American Red Cross)宣布，由于其供应（尤其是宝贵的o型阴性血）降至危险的低位，美国出现了有史以来第一次全国血液危机。因严重失血引起的失血性休克每年在全球造成200万人死亡。
血液是自由分子和细胞的复杂混合物，模仿血液是困难的。几十年来未能开发出一种运载氧气的红细胞的良好替代品。这是血液制品市场一个真正的缺口。
目前一款新型的血液替代品ErythroMer已在小鼠和兔子上取得成功，该开发团队希望在四年内在人体内完成初步完全性测试。ErythroMer是由马里兰大学医学院61岁的医生兼研究员Allan Doctor和他的同事开发的，ErythroMer是由“再循环”的人体血红蛋白制成的，并包裹在一层膜中，模仿微小的细胞，将氧气从肺部输送到身体的其他部位。
在1873年到1880年之间，把牛奶输进人体内作为血液替代品的大胆想法在美国各地进行了试验。西奥多·盖拉德·托马斯(Theodore Gaillard Thomas)是这种做法的倡导者。在当时，严重出血通常意味着死亡。输血是有先例的，但这有点冒险。彼时的医学距离发现血型还有30年的距离。接受不匹配血液的患者会出现尿液变色、瘙痒和有时致命的并发症:溶血性休克，患者自身的免疫系统会攻击输入的细胞。
1875年，托马斯将175毫升牛奶注射到一名患有严重子宫出血的妇女体内。一开始，病人“抱怨她的头要炸开了”。她很快就发高烧，心率异常高，但一周后恢复了健康。托马斯随后进行了七次不同的牛奶输血，并在几家医学期刊上发表了他的研究结果，并预测了它们“辉煌而有用的未来”。但事实并非如此:在接下来的十年里，盐水溶液作为一种危险小得多的紧急出血权宜之计被引入，尽管它并不完美。
较早的一类候选血液替代品试图用一种名为全氟化碳（perfluorocarbons）的含氧化学物质取代血红蛋白。其中一种甚至在1989年被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于手术。但制造和使用的复杂性，以及各种副作用，最终被撤回。
这在很大程度上把这个领域留给了血红蛋白氧载体（HBOCs）。红细胞内的血红蛋白以4个为一组连接在一起，形成称为四聚体的结构。早期的HBOCs经常试图复制这种聚合结构，但不具有膜结构。然而，血红蛋白是一种棘手的分子，对组织和血管有毒。首先，它携带氧气，氧气本身就是一种氧化剂，在错误的地方可能具有破坏性。
在过去的一个世纪里，服用由未封装的血红蛋白制成的血液替代品的患者出现了高血压、高代谢率和脉搏加快。在最糟糕的情况下，这些替代品会导致心脏病发作和肾衰竭，这被认为是由游离血红蛋白引发的血管狭窄造成的。但也有成功的曙光。
迄今为止最成功的未封装HBOC是Hemopure，开发于20世纪90年代。它是通过从牛身上提取红细胞，提取血红蛋白，提纯以去除病原体，并将四种蛋白质以四聚体的形式化学结合而成的。Hemopure在早期就获得了青睐，包括2001年在南非(艾滋病毒/艾滋病危机使输血风险很高)获得批准，用于治疗围手术期贫血。然而，到目前为止，它的大部分使用都是在无法正常输血的情况下进行的。
但在2008年，《美国医学会杂志》(JAMA)发表了对Hemopure和其他四种HBOC的Meta分析，作者得出结论，所有这些产品都对心脏有内在毒性，接受它们治疗的患者比接受传统输血的患者死亡率高30%。试验被叫停，投资者惊慌失措，此类公司要么破产，要么完全停止开发HBOC。
Hemopure的开发者Zafirelis表示，Hemopure受到了不公平的待遇。把HBOC称为血液替代品是一种错误。没有任何人造产品可以与真正的产品相媲美。我们能做的最好的事情就是暂时帮助病人直到骨髓能够产生更多的红细胞。
匹兹堡大学医学中心患者血液管理项目主任乔纳森·沃特(Jonathan Waters)近十年来一直使用Hemopure来治疗那些因宗教原因拒绝输血的人，或者那些因频繁输血而出现反应的镰状细胞病患者。今年2月，《Transfusion》杂志上的一篇病例报告描述了医生如何无法为一名患有白血病的54岁女性找到合适的血液，她的血红蛋白水平已降至每分升2.5克，不到健康水平的20%。他们给她注射了17单位(4.25升)的Hemopure，观察到她的血红蛋白水平稳定在每分升9.7克。
Zafirelis于2014年成立了一家新公司，获得Hemopure背后的技术授权，并一直试图获得FDA的全面批准。但该机构只同意将其作为一种“研究性新药”，用于没有其他选择或拒绝捐献人类血液的患者。一种几乎相同的姊妹产品氧红蛋白(Oxyglobin)在美国和其他国家被批准用于宠物。
Vivosang公司的首席科学官Kim Vandegriff补充说:“我们现在已经足够了解，我们可以在哪些方面预防与这些产品相关的风险，从而将其用作有益的未被满足的医疗需求。”该公司正在开发自己的HBOC，由人类血红蛋白与聚合物聚乙二醇结合制成，聚乙二醇通常用于帮助药物输送。
然而，对血液替代品的需求仍然存在。去年，在Baltimore的一个实验室里，一只白兔呈现了最新的希望。兔子的一部分血液被虹吸出来，用一种叫做ErythroMer的实验性血液替代品代替。ErythroMer是由“再循环”的人体血红蛋白制成的，并包裹在一层膜中，模仿微小的细胞，将氧气从肺部输送到身体的其他部位。在那只兔子身上，输血似乎起了作用。监视器显示，这只动物的心率和血压看起来很正常。
2008年《美国医学会杂志》的一项Meta分析指出，血红蛋白和一氧化氮(一种通过血管内壁释放到血液中的气体)之间的相互作用是一个问题。血管有它时扩张，没有它时收缩。红细胞控制一氧化氮的水平是因为，像氧气一样，一氧化氮可以与血红蛋白结合。细胞要么吸收要么输出一氧化氮，这取决于它们与微环境中组织之间的氧气流量。这种复杂的生化编排一直困扰着人工氧载体领域的发展，导致了未封装的HBOCs的许多副作用。游离血红蛋白漂浮在血浆中，会吞噬过多的一氧化氮，导致血管收缩，进而导致高血压，甚至心脏病发作或中风。
研究人员推测，包裹血红蛋白的HBOC可以避免血管收缩问题。之前的HBOC的问题是血红蛋白在血浆中是游离的，需要找到一种方法来保护血红蛋白。纳米颗粒不仅类似于红细胞的结构，而且它们可以携带非常高的血红蛋白负载。
2010年前后，宾夕法尼亚州立大学的纳米医学专家、华盛顿大学圣路易斯分校的化学工程师Dipanjan Pan设计了用于创新成像应用的脂质纳米粒子——由脂肪制成的微观膜。2016年，Allan Doctor、Dipanjan Pan、和军事输血医学专家Philip Spinella共同创立了kalocyte，开始开发他们的人造红细胞。他们的产品ErythroMer，将血红蛋白包裹在人造膜中，以模仿红细胞控制氧气捕获和释放的方式，以优化氧气从肺到组织的运输。该公司希望将ErythroMer开发成商业产品。
ErythroMer包裹的血红蛋白是从捐赠的超过保质期的人类红细胞中收集的。Allan Doctor表示，如果红细胞聚合体被广泛使用，供应可能会短缺，他的实验室计划探索在重组酵母中制造血红蛋白。一氧化氮仍然可以穿过人造膜，与里面的血红蛋白结合，但速度很慢。主要的理念是不要干扰红细胞和血管之间的信号传递，即不中断血管收缩和血管扩张的正常模式。
ErythroMer膜成分,总共有五种，包括一种名为KC1003的专有脂质，该脂质对局部ph值有反应。它控制着人造血红蛋白包中2,3- DPG的可用性，这是一种天然存在于红细胞中的小分子。2,3- DPG通常与血红蛋白结合并调节其对氧的亲和力。在pH值高的肺中，红细胞的KC1003锁定2,3-DPG，允许血红蛋白捕获氧气;在pH值较低的外周组织中，KC1003释放2,3- DPG，促进血红蛋白释放氧气(见上图)。
在难以获得新鲜血液的环境中，例如战场和农村地区(救护车等待时间有时高达45分钟)，ErythroMer可以快速供给，以维持器官的重要氧气流动，直到到达医院。它是一种冷冻干燥的粉末，可以使用多年，并且可以通过简单地将其与广泛使用的生理盐水混合来重建。ErythroMer对任何血型都是安全的，因为它的膜不包括导致不匹配的红细胞表面蛋白质。
去年，美国国防高级研究计划局(DARPA)宣布向美国马里兰大学领导的一个项目提供4600万美元的资助，以开发一种以ErythroMer为核心的货源稳定、可现场部署的全血替代品。DARPA的项目还旨在开发合成血小板和冻干血浆。但最重要的是模仿血液中强大的氧气载体。
ErythroMer仍处于测试的早期阶段。最新的临床前数据表明，用ErythroMer代替70%的血容量的小鼠可以有效地输送氧气。在兔子的实验中，当它们的血量减少一半时，注入含有红血球的液体使动物复苏，就像真正的血液一样。该团队希望在4年后DARPA拨款结束之前，在健康人身上进行红细胞聚合体的初步安全性测试。
KaloCyte的产品并不是唯一的封装的血红蛋白。在日本，由奈良医科大学化学家Hiromi Sakai领导的研究小组通过将血红蛋白包裹在脂质囊泡中完成了类似的工作。这些血红蛋白囊泡（ Hemoglobin Vesicles，HbVs），比ErythroMer更简单，没有它的膜添加物，但该产品也许还有更长的路要走。
2020年，一项针对男性的第一阶段安全性试验因冠状病毒大流行而中断，但初步结果似乎令人鼓舞。副作用包括皮疹和发烧，但它们是暂时的，并且参与者的生命体征没有临床显著变化。 Sakai和他的同事在2022年的研究信中写道:“这一发现表明，与第一代HBOC相比，HbV导致心肌梗死的可能性更小。”
其他替代红细胞的创新理念也仍在探索中。一家名为Hemarina的公司正在开发一种产品，该产品利用了一种海洋蠕虫血液中的游离血红蛋白。
目前业内对这些新型的HBOC作为血液替代的前景持不同的态度。有人认为，被包裹的血红蛋白可能会(在血管中)占据太多空间，而无法携带足够的氧气。而其他一些人则看到了更多的希望，表示只要有适当的融资，就会有一个或多个产品上市。这仍然是一个高度未满足的医疗需求。
毕竟，随着开发出新的、更好的方法来帮助那些受到严重出血威胁的人，对紧急血液替代品的需求只会越来越强烈。市场上确实需要货源稳定且通用的血液。希望未来人造血液这个市场的缺口能渐渐被补上！
