图：MicroRNAs，它是一种小的单链RNA片段，大约有22个核苷酸长。
花了30年的时间，诺贝尔奖委员会才承认调节细胞活动的微小RNA的发现。然而，把这些诱人的microRNAs转化成药物，将需要更长的时间。
10月7日，诺贝尔生理学或医学奖颁给了第一次在秀丽隐杆线虫中发现和表征microRNAs的两位科学家。自从1993发现以来，研究者了在人类基因组中挖掘了数百个microRNAs，有些具有诱人的潜在应用，例如治疗癌症或预防心脏疾病。
到目前为止，没有基于microRNA的药物被美国FDA批准，FDA是一个许多国家寻求指导的机构。马萨诸塞州波士顿贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）的microRNA研究者Frank Slack说，“这个领域已经有点萧条。”
“这种情况可能即将改变。前景在那儿，这项技术正在变得更好。来自于诺贝尔奖的关注非常好，这将重燃人们的兴趣。”Slack进一步说。
雄心变大
上个世纪90年代，当Slack作为博士后第一次接触microRNAs时，他并没想到治疗疾病。那时，他在波士顿马萨诸塞州总医院（Massachusetts General Hospital）Garry Ruvkun实验室工作，在那里，他和Ruvkun以及其他人共同发现了第二种已知的microRNA, 一个被称为let-7的分子，也存在蛔虫中。Ruvkun与伍斯特马萨诸塞州大学陈氏医学院（tthe University of Massachusetts Chan Medical School）的Victor Ambros共享今年的诺贝尔医学奖。
上个世纪90年代，研究者们对microRNAs感兴趣是因为microRNAs代表了一种调节基因活动的新方式。但当他们发现let-7也是人类基因组的一部分并可能有助于预防癌症的时候，他们的雄心就更大了。“我们真的开始思考这可能有一个医学应用”，Slack说，“在那之后很快就进行了第一个临床试验。”
也许有点太快了，他说。
上述第一个临床试验测试了一个类似于let-7的microRNA，名为miR-34，它也具有延缓癌症的潜力。在肺癌小鼠中的实验表明了，在疾病早期给予一个类似miR-34的分子可能延缓肿瘤进展。但在那个时候，研究者们对于封装RNA药物从而防止触发危险的免疫反应，或者如何最好地把它们递送到人体中的正确位点，知之甚少。
结果就是，临床医生不得不给予异常高剂量的microRNA到实验参与者的血液中，这引发了免疫反应，死了四个人，临床试验被终止了。
失望比比皆是
从那时起，学术界和工业界的研究者们学会了如何包装或修饰RNA分子以便于它们能够以更低剂量安全地递送到特定器官中，马萨诸塞州大学陈氏医学院的化学生物学家Anastasia Khvorova说。
但是在microRNA 转化为药物的道路上，miR-34的实验并不是唯一令人失望的。另一个是加利福尼亚州圣地亚哥Santaris制药的研究人员测试的减少某种人类microRNA表达的疗法，该种microRNA被丙型肝炎病毒强占并感染肝细胞。在人类中的早期结果似乎是积极的。它过去是一个里程碑，在哥本哈根奥尔堡大学研究RNA医学的研究者Sakari Kauppinen表示，他之前在Santaris制药工作。
但就在研究人员庆祝时，另一个公司宣布它开发出了一个更传统的丙型肝炎疗法。Slack 说，Santaris制药担心可能无法与之竞争，因此放弃了microRNA治疗方式。
Khvorova 表示，尽管这些错误的开端，期待microRNA药物将拥有属于它们的时代是有原因的。
研究人员正在开发用于治疗癫痫、肥胖和癌症的microRNA疗法。3月，丹麦Bagsvaerd的药企诺和诺德同意支付高达10亿欧元收购德国Hannover的Cardior Pharmaceuticals公司，这是对microRNA信心的一个迹象。Cardior正在进行一项用于治疗心力衰竭的microRNA抑制剂的二期临床试验。
转折点在前方？
Khvorova 说，另一个可以期待microRNA成功的原因是其他基于RNA的药物已经被批准并且作用机制非常类似。那些用于治疗诸如高胆固醇等疾病的药物，依赖一种被称为RNA干扰的技术来减少靶基因的活性。Khvorova补充说，然而，它们与microRNA之间的一个区别，在于microRNA是身体天然产生的，且通常影响许多基因的活性。这意味着，谨慎的实验室研究对于确保增强或抑制一个天然的microRNA不会有不必要的副作用是必须的。
Khvorova说，这些年来，microRNA数据一直在积累，这个领域可能将要到达一个关键点。
与此同时，Slack，多家开发microRNA疗法的公司的咨询顾问和创建者，几年后重新开始研究miR-34。具备了更好的体内递送药物方法，他希望这种microRNA同时影响多个参与抗肿瘤保护的基因的能力，能有助于治疗特别难治的癌症例如胰腺癌。
“我从没放弃过它”他说。
参考链接：
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-03303-7
