精准定位细胞在肿瘤中的位置以及探索肿瘤生物学的详细图谱正在为多种癌症（包括乳腺癌、结肠癌和胰腺癌）的发展提供见解，并可能为潜在的治疗提供线索。
在Nature10月30日发布的一系列12篇论文中，人类肿瘤图谱网络（Human Tumor Atlas Network ，HTAN）的研究人员分析了成千上万来自人类和动物组织中的细胞。一些研究描述了肿瘤中的3D细胞图谱（被称为cell atlases），而另一些研究创建了“分子时钟”，其可追踪导致癌症的细胞变化。把这些新型的工具应用到癌症中，可以让我们以不同的角度审视癌症。
肿瘤的图谱绘制
在其中一些研究中，研究人员创建了图谱，使他们可以在单细胞层面研究肿瘤，并研究肿瘤是如何发生的。一个研究团队分析了六种癌症类型（包括乳腺癌、结肠癌、胰腺癌和肾癌）的131个样本中的细胞的发展。科学家们发现了同个肿瘤的不同区域可能对药物具有不同的反应。了解不同的癌症细胞群如何对治疗做出反应可能有助于研究者设计出更有效的治疗方法。
另一些研究使用了3D绘图技术研究了结肠息肉样本，结肠息肉是肠道内壁可能会产生癌变的异常生长的组织块。他们鉴别了息肉细胞的分子变化，包括基因活动中DNA连接和DNA变异的减少，以及发生在早期、有可能导致息肉细胞发生癌变的免疫反应、细胞生长以及激素代谢的变化。
针对这些变化的治疗可能使癌症治疗和早期的健康干预变得更有效。癌症最好的治疗方式是预防。如果能够明白不同的细胞群对环境和饮食的反应、以及这如何影响肿瘤的发生、不同的克隆如何影响这一过程，我们或许能研究出更好的预防方式或者检测方法。
免疫视角
该研究系列中其他图谱对为什么一些癌症比其他的更难治疗提供了线索。肿瘤不仅仅是由癌症细胞组成。例如，不直接靶向癌症细胞而是旨在助力免疫系统消除它们的免疫疗法，治疗乳腺癌的效果比治疗其他类型癌症低。
为了研究为什么，有研究团队使用60个侵袭性乳腺癌患者的数十个样本建立了3D肿瘤图谱。他们研究了免疫细胞是如何分布的，并且发现了在一些肿瘤中，尤其是在接受过免疫细胞治疗的患者中，一些免疫细胞类型比其他类型更常见。
对于其中的三个患者，相隔70-220天同一肿瘤的液体活检显示了T细胞和巨噬细胞的水平存在差异。在两个病人中，这些细胞的数量随着时间的推移而下降，然而在另外一个病人中数量是上升的。
这真实地展示了免疫微环境是多么动态化的，并且这可能揭示为什么从单个时间点的活检来表征肿瘤和预测其对免疫检查点疗法的反应的尝试具有不一致的结果。
在另一项研究中，研究人员发现，某些侵袭性较强的乳腺癌亚型比其他亚型拥有更多的免疫细胞，这些免疫细胞似乎会随着时间的推移而“耗尽”。这些细胞表达一种名为CTLA4的蛋白质，它会限制它们对肿瘤的反应能力。针对CTLA4的疗法在治疗黑色素瘤和肺癌方面显示出了有希望的结果。这为在乳腺癌亚型中使用该疗法开辟了额外的方式。
CRISPR时钟
其他实验揭示了细胞最初是如何发生癌变的。在结直肠癌研究中，Lau和他的同事设计了一个分子时钟，追踪正常细胞是如何开始失常并在肠道中不受控地增殖。他们使用单细胞分析和CRISPR基因编辑工具在每个细胞中产生DNA突变。这些突变扮演着时间戳的角色，记录着每个细胞变化和分裂的时间。
Lau和他的团队把这种方法应用在418个人类肠息肉，发现高达30%的息肉源于不同的细胞类型，而不是单一细胞。在60%的息肉中，随着息肉的生长，一群细胞开始超过其他细胞，演变成肿瘤。在小鼠中两个类似的研究，包括了来自112个肠组织的260922个单细胞分析，也发现混合细胞共同引发了结直肠肿瘤。
这些发现推翻了之前的认知，即结肠癌源于肠道单一失控的细胞，这可能为早期诊断和干预打开新的机会。为了评估癌前生长的风险，人们使用的是大小，肿瘤越大，风险越高。但是分子时钟和其他分析揭示了也许存在可以观察遗传和进化的其他生物标志物。
因此，在单细胞分辨率上绘制癌症的进化图可以为早期诊断和治疗开辟道路。
参考链接：doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-03539-3
