阿尔茨海默病（AD）是一种与年龄相关的神经退行性疾病，其特征是逐渐不可逆转的突触和神经回路丧失。导致突触丧失的主要病理生理过程，包括蛋白质稳态紊乱、错误折叠的淀粉样蛋白和tau蛋白的积累以及小胶质细胞功能障碍，正在被广泛研究，以期发现能够改变疾病进程的治疗方法。然而，与这些独特的病理过程同时发生的是持续的脑葡萄糖代谢下降。
近期，Science上发表了一篇题为“Restoring hippocampal glucose metabolism rescues cognition across Alzheimer’s disease pathologies”的文章，利用人类诱导亚全能干细胞和小鼠模型研究了葡萄糖代谢障碍对阿尔茨海默病进展的影响。作者发现，阿尔茨海默病两种主要病理蛋白Aβ和tau蛋白寡聚体激活吲哚胺2,3-双加氧酶1（indoleamine-2,3-dioxygenase 1，IDO1），将色氨酸（TRP）转化为犬尿氨酸（KYN），从而抑制星形胶质细胞的糖酵解，减少神经元的主要燃料来源之一。体外抑制IDO1恢复了突触可塑性，在多种小鼠模型中改善了认知功能。针对代谢紊乱治疗神经退行性疾病具有潜力。
主要的机制机理
星形胶质细胞会产生乳酸，并将其运送到神经元中，为线粒体呼吸提供燃料并支持突触活动。最近的研究表明，星形胶质细胞中表达的吲哚胺-2,3-双加氧酶1（IDO1）在多种神经退行性疾病中发挥作用，包括AD。IDO1是将色氨酸（TRP）转化为犬尿氨酸（KYN）的限速酶，KYN是一种代谢物，在炎症和肿瘤环境中通过与芳香烃受体（AhR）的相互作用而引发免疫抑制。IDO1活性可被多种免疫原性刺激显著上调，在脑中，IDO1在星形胶质细胞和小胶质细胞中表达，但在神经元中不表达，在受到炎症刺激时，神经元中的IDO1水平会增加。
研究结果
该研究报告了，在淀粉样蛋白和tau病理的临床前模型中，抑制IDO1活性以及KYN的产生可通过恢复星形胶质细胞对神经元的代谢支持来改善淀粉样蛋白和tau蛋白病理模型中的海马突触可塑性和记忆功能。星形胶质细胞中的IDO1活性由阿尔茨海默病（AD）的主要病理效应物Aβ和tau蛋白寡聚体激活，从而增加KYN并以AhR依赖的方式抑制糖酵解。相反，药理学上的IDO1抑制恢复了星形胶质细胞的糖酵解和乳酸生成。在产生淀粉样蛋白的APPswe-PS1∆E9和5XFAD小鼠以及产生tau蛋白的P301S小鼠中，抑制IDO1改善了海马葡萄糖代谢，恢复了空间记忆。IDO1阻断还以依赖单羧酸转运体的方式恢复了海马的长期增强，这表明IDO1活性扰乱了星形胶质细胞对神经元的代谢支持。事实上，对人类体外星形胶质细胞的研究表明，IDO1调节星形胶质细胞产生被神经元摄取的乳酸。在来自AD患者的星形胶质细胞和神经元的共培养中，通过IDO1的抑制纠正了星形胶质细胞乳酸生成缺陷和向神经元的转运，从而改善了神经元的葡萄糖代谢。
除了揭示IDO1在脑葡萄糖代谢中的先前未被描述的作用外，该研究还强调了脑渗透性IDO1抑制剂的潜力，该抑制剂被开发为癌症的辅助疗法，可用于治疗神经退行性疾病，如AD。这项研究还揭示了导致神经功能障碍的普遍机制，这一机制跨越了不同的病理情况。除了阿尔茨海默病外，对IDO1的调节还可能与帕金森病痴呆症有关。有可能是缺乏星形胶质细胞的葡萄糖代谢不足导致了其他一些由其他错误折叠蛋白积累引起的神经退行性疾病，在这些疾病中观察到了色氨酸代谢途径代谢物的增加。
论文地址：
DOI: 10.1126/science.abm6131
