【国自然选题】基于“乳酸代谢-NRF2乳酸化反馈回路”探究非酒精性脂肪肝的发病机制和治疗方法

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项目题目

基于“乳酸代谢-NRF2乳酸化反馈回路”探究非酒精性脂肪肝的发病机制和治疗方法

立项依据

一、研究的重要性

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种全球范围内高发的代谢性肝病，其严重性在于其可以发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化甚至肝癌。乳酸在NAFLD中积累，并通过一系列信号通路参与细胞代谢和表观遗传的重新编程，进而可能对肝脏功能产生深远影响。特别是核因子E2相关因子2（NRF2）在氧化应激和抗炎反应中具有关键调控作用。探索乳酸代谢和NRF2的乳酸化反馈机制可能揭示NAFLD的发病机制，并为新型治疗手段提供理论依据。

二、研究现状与不足

现有研究已逐渐揭示乳酸代谢在NAFLD及相关代谢性疾病中的作用。乳酸的积累可通过乳酸化作用影响细胞代谢和基因表达，导致脂质沉积和炎症反应增加。同时，NRF2作为氧化应激的核心调控因子，其表达和活性在NAFLD中的作用越来越受到关注。然而，目前对乳酸化如何直接影响NRF2及其下游信号通路的机制了解仍不充分，特别是乳酸代谢和NRF2之间的正反馈机制仍缺乏深入研究。

三、研究难点与创新点

1. 难点：明确乳酸-乳酸化-NRF2反馈回路的分子机制，阐明乳酸如何通过NRF2调控炎症和脂质代谢的机制。

2. 创新点：提出乳酸和NRF2在NAFLD进展中的双向调控模型，将乳酸代谢的表观遗传调控与NRF2通路的抗氧化作用相结合。

拟解决的科学问题

1. 乳酸代谢如何在NAFLD发展过程中通过乳酸化反馈调控NRF2通路。

2. 该反馈回路是否可以通过外源干预来调控，从而延缓NAFLD的进程或减轻其症状。

科学假说

假说：在NAFLD进展过程中，乳酸积累通过乳酸化修饰激活NRF2信号通路，形成乳酸-NRF2乳酸化的正反馈回路，从而促进脂质沉积和炎症反应。如果该假说成立，则可以通过靶向干预乳酸代谢或NRF2活性来中断此反馈回路，为NAFLD提供潜在的治疗靶点。

假说的意义

若本假说成立，将显著推动NAFLD机制的理解，提供全新的治疗靶点。同时，针对乳酸-NRF2反馈回路的治疗策略可能不仅适用于NAFLD，还可能适用于其他代谢性疾病和炎症相关病理。

核心参考文献（2020年之后）

1. Wang, T., Chen, K., Yao, W., et al. Acetylation of lactate dehydrogenase B drives NAFLD progression by impairing lactate clearance. Journal of Hepatology, 2020.

2. Gao, R., Li, Y., Xu, Z., et al. Mitochondrial pyruvate carrier 1 regulates fatty acid synthase lactylation and mediates treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2023.

3. Zhong, C.-C., Zhao, T., Hogstrand, C., et al. Copper (Cu) induced changes of lipid metabolism through oxidative stress-mediated autophagy and Nrf2/PPARγ pathways. The Journal of Nutritional Biochemistry, 2021.

4. He, Y., Jiang, J., He, B., et al. Chemical Activators of the Nrf2 Signaling Pathway in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Natural Product Communications, 2021.

5. Chen, L., Huang, L., Gu, Y., et al. Lactate-Lactylation Hands between Metabolic Reprogramming and Immunosuppression. International Journal of Molecular Sciences, 2022.

6. Guo, C., Xue, H., Guo, T., et al. Recombinant human lactoferrin attenuates the progression of hepatosteatosis and hepatocellular death by regulating iron and lipid homeostasis in ob/ob mice. Food & Function, 2020.

7. Brandes, M. S., & Gray, N. E. NRF2 as a Therapeutic Target in Neurodegenerative Diseases. ASN NEURO, 2020.

8. Yang, J., Luo, L., Zhao, C., et al. A Positive Feedback Loop between Inactive VHL-Triggered Histone Lactylation and PDGFRβ Signaling Drives Clear Cell Renal Cell Carcinoma Progression. International Journal of Biological Sciences, 2022.

9. Meng, D., Pan, H., Chen, Y., et al. Roles and mechanisms of NRG1 in modulating the pathogenesis of NAFLD through ErbB3 signaling in hepatocytes. Obesity Research & Clinical Practice, 2021.

10. Hu, P., Zhao, F., Wang, J., Zhu, W. Lactoferrin attenuates lipopolysaccharide-stimulated inflammatory responses and barrier impairment through the modulation of NF-κB/MAPK/Nrf2 pathways in IPEC-J2 cells. Food & Function, 2020.

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案例题目

基于空间转录组分析的牛蒡子苷调控巨噬细胞亚群分化抗肺纤维化作用机制研究

立项依据

1. 研究的重要性

肺纤维化是一种高度致死且目前缺乏有效治疗手段的慢性肺部疾病，其特点是肺组织中过度的细胞外基质沉积，导致不可逆的肺结构破坏和功能丧失【1】。近年来研究表明，巨噬细胞在肺纤维化的发生和进展中具有关键调控作用，不同亚群的巨噬细胞可在肺组织内不同微环境中分布，对纤维化过程产生截然不同的影响【2】。尽管巨噬细胞的分化和作用机制已被初步揭示，但目前针对巨噬细胞亚群调控肺纤维化的特异性机制尚不明确。探索巨噬细胞在纤维化过程中的分化及其功能差异，为开发新的抗纤维化治疗策略提供了新的切入点。

2. 研究现状与不足

牛蒡子苷（Arctigenin）是一种天然木脂素类化合物，具有抗炎、抗肿瘤和免疫调节等多种生物活性。初步研究表明，牛蒡子苷在调控免疫细胞活性和抑制纤维化过程中具有显著效果【3-4】。然而，目前关于牛蒡子苷在肺纤维化中的作用机制研究还停留在分子和细胞水平，尚未深入到细胞亚群的空间分布与分化调控。此外，由于传统的分子生物学技术难以有效揭示复杂组织中不同细胞亚群的空间分布和相互作用，因此，牛蒡子苷在肺纤维化中调控巨噬细胞亚群分化的空间特异性机制尚不明确【5】。

3. 创新点

• 空间转录组学应用：本研究将首次利用空间转录组学技术在肺纤维化模型中分析巨噬细胞亚群的空间分布和分化特性，精确揭示牛蒡子苷对不同亚群巨噬细胞的调控作用。

• 多层次机制探索：研究将系统探讨牛蒡子苷通过何种信号通路调控巨噬细胞亚群的分化，特别是在抗纤维化过程中的作用，包括分子、细胞和组织多层次的调控机制。

• 临床转化潜力：通过明确牛蒡子苷在肺纤维化中的作用机制，为肺纤维化的治疗提供新思路，具备较强的临床转化前景。

4. 拟解决的科学问题

• 牛蒡子苷如何通过调控巨噬细胞亚群分化来抑制肺纤维化的发展？

• 不同亚群巨噬细胞在肺纤维化中的空间分布特征及其在病理过程中的具体功能是什么？

• 牛蒡子苷对巨噬细胞亚群的分化调控是否涉及特定的信号通路，进而影响纤维化进程？

5. 科学假说

本研究假设牛蒡子苷通过调控巨噬细胞亚群分化，从而抑制肺纤维化的发展。具体而言，牛蒡子苷可能通过特定的信号通路（如TGF-β/Smad、JAK/STAT或NF-κB通路）影响巨噬细胞在纤维化病灶中的分布和活化状态，从而抑制成纤维细胞活性和细胞外基质沉积。这一假说将通过空间转录组技术结合多层次的功能实验进行验证。

参考文献

1. King, T. E., & Pardo, A. (2020). Idiopathic pulmonary fibrosis. The Lancet, 395(10244), 1943-1954.

2. Misharin, A. V., & Budinger, G. R. S. (2021). Macrophage regulation of lung fibrosis. Annual Review of Physiology, 83(1), 253-275.

3. Zhang, Y., Li, X., & Gao, Y. (2020). Anti-inflammatory and immunomodulatory effects of arctigenin in immune cells. Phytomedicine, 75, 153239.

4. Lu, X., Yang, J., & Zhu, C. (2021). Arctigenin attenuates fibrosis and improves lung function in a murine model of lung fibrosis. Journal of Ethnopharmacology, 271, 113773.

5. Rodriques, S. G., & Stickels, R. R. (2021). Spatial transcriptomics: Deconstructing the tissue microenvironment with targeted technology. Nature Methods, 18(6), 577-589.

6. Stuart, T., & Satija, R. (2021). Integrative single-cell analysis across multi-modalities. Nature Reviews Genetics, 22(4), 213-228.

7. Neupane, A. S., & Willson, M. (2022). Macrophage polarization and plasticity in health and disease. Journal of Experimental Medicine, 219(3), e20212072.

8. Peng, Y., & Wang, X. (2022). Single-cell RNA sequencing reveals macrophage heterogeneity in lung diseases. Cell Reports, 40(5), 111127.

9. Li, J., & Tian, Y. (2023). Arctigenin’s effects on macrophage differentiation and immune modulation in fibrotic disease models. Frontiers in Pharmacology, 14, 1024051.

10. Chen, Y., & Liu, Q. (2023). Advances in spatial transcriptomics and its applications in disease research. Annual Review of Pathology, 18, 273-292.

以上立项依据及文献综述详细介绍了牛蒡子苷在肺纤维化中通过巨噬细胞亚群分化调控的机制研究背景和科学假说，为研究设计提供了坚实的理论支持和参考依据。