论文ID
题目：BRD-810 is a highly selective MCL1 inhibitor with optimized in vivo clearance and robust efficacy in solid and hematological tumor models
期刊：Nature Cancer
IF：23.500
发表时间：2024年8月23日
通讯作者单位：麻省理工
DOI：https://doi.org/10.1038/s43018-024-00814-0
主要内容：
抗凋亡蛋白 MCL1 是癌症的治疗靶点，但已发现长期抑制 MCL1 会增加心脏毒性的风险。我们开发了 BRD-810 作为一种有效的选择性 MCL1 抑制剂，可在几个小时内诱导体内癌细胞死亡。由于 BRD-810 旨在快速清除，因此它靶向癌细胞，同时将心脏毒性的风险降至最低。
MCL1 是 BCL-2 家族的一种抗凋亡蛋白，可防止癌细胞死亡。它与促凋亡蛋白结合并阻止它们诱导细胞凋亡1.MCL1 基因的扩增在人类癌症中普遍存在，并且 MCL1 表达与对当前癌症治疗的耐药性有关。因此，MCL1 一直是癌症治疗干预的主要靶点。
然而，除了作为癌细胞细胞死亡的守门人外，MCL1 还可以防止细胞死亡并调节心肌细胞中的脂肪酸氧化，这阻碍了第一代 MCL1 抑制剂在一些早期临床试验后的临床开发。第一代 MCL1 抑制剂的效力不理想或半衰期长，这增加了心脏毒性的风险。因此，我们的使命是开发一种更有效、半衰期更短的 MCL1 抑制剂，靶向癌细胞，同时保留心肌细胞。
我们开发了 BRD-810 作为一种有效的选择性 MCL1 抑制剂，可与 MCL1 的 BH3 沟结合。BRD-810 的结合会破坏 MCL1 对促凋亡蛋白的隔离，但不会破坏 BCL-2 家族的其他成员（如 BCL-xL 或 BCL-2）的隔离，并在 MCL1 依赖性癌细胞中迅速诱导 caspase 激活。与其他临床阶段的 MCL1 抑制剂相比，BRD-810 在体外表现出更高的效力。这种效力使 BRD-810 能够在实体癌和血液系统恶性肿瘤模型中诱导癌细胞死亡。
BRD-810 通过药物化学铅优化活动进一步设计，以获得体内的快速清除曲线，从而解决癌细胞和心肌细胞中 MCL1 功能的差异动力学问题。在研究 MCL1 在癌症中的剂量和时间依赖性动力学时，我们观察到 BRD-810 的疗效随着长达 4 小时的暴露时间而增加，但此后趋于稳定，这表明 4 小时暴露于 BRD-810 足以实现最佳 MCL1 介导的肿瘤细胞杀伤（图 D）。这些快速的细胞杀伤作用在血液癌和实体癌的多个体内模型中得到了验证（图 1）。相比之下，来自人诱导多能干细胞 （iPS） 的心肌细胞可耐受 4 小时的 BRD-810 暴露，通过细胞活力和肌钙蛋白 I 的释放来衡量，肌钙蛋白 I 是心肌细胞损伤的生物标志物（图 D）。只有在高浓度 BRD-810 下暴露超过 24 小时才会诱导人 iPS 细胞来源的心肌细胞中的肌钙蛋白 I 渗漏和 caspase-3 激活。这些数据表明，短暂接触 BRD-810 可能会规避心脏毒性风险，同时仍能确保治疗癌症的有效性。根据这些发现，短期输注具有预测抗癌功效的 BRD-810 剂量在狗中的耐受性良好，对心肌细胞完整性没有实质性损害，并且在 4 周的治疗期间超声心动图测量没有异常。
几种第一代 MCL1 抑制剂已进入血液癌和实体癌的临床试验。然而，由于它们的低效力或长时间暴露与心脏毒性的潜在风险有关，它们的疗效，尤其是在实体癌患者中，一直受到限制。我们在癌细胞存活和心肌细胞功能的临床前模型中广泛表征了 BRD-810，我们的研究结果支持 BRD-810 在不影响心肌细胞的情况下有效靶向癌细胞的潜力。未来的研究将侧重于在患者中测试该药物的安全性和有效性。安全性检查应包括心脏功能的监测和心脏毒性的亚临床测量。疗效研究应调查哪些肿瘤类型最有可能对 MCL1 抑制敏感;现有的临床前证据强调，BCL2L1 表达水平低和 BAK 表达水平高的癌症特别依赖于 MCL1。也可以探索联合策略——特别是将 BRD-810 与使肿瘤细胞 MCL1 依赖性的药物或与靶向疗法（包括突变选择性药物）相结合的策略——以进一步拓宽治疗窗口。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-024-00814-0
国自然试听课来扫码申请！
本次国自然试听课全程录像，如需要回看录像的，请扫码下方二维码免费领取
