【国自然案例】雷公藤红素纳米制剂通过m6A修饰途径抑制MTDH介导的DNA损伤修复逆转卵巢癌铂耐药的机制研究

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### 题目

雷公藤红素纳米制剂通过m6A表观遗传修饰途径抑制MTDH介导的DNA损伤修复逆转卵巢癌铂耐药的分子机制研究

### 立项依据

#### 1. **本研究的重要性**

卵巢癌是导致女性癌症死亡的主要病因之一，尤其在晚期诊断病例中，预后较差。铂类药物是卵巢癌标准化疗的核心，然而，超过70%的患者在治疗后会产生铂耐药性，这显著降低了疗效并增加了复发风险【1-2】。DNA损伤修复途径在铂耐药的形成中起到关键作用，其调控过程涉及表观遗传修饰和基因网络的复杂交互。因此，研究能够逆转或抑制铂耐药的机制对提高卵巢癌治疗效果具有重要意义。

#### 2. **研究现状与不足**

目前，DNA损伤修复机制被认为是铂耐药性的关键调节环节之一，而MTDH（Metadherin）蛋白已被证实在多种肿瘤的化疗耐药性中发挥作用，其上调会加剧DNA损伤修复能力，从而增强耐药性【3】。另一方面，m6A（N6-甲基腺嘌呤）修饰作为一种重要的RNA表观遗传调控方式，已被发现对癌症的进展和耐药性产生广泛影响【4】。尽管m6A修饰和MTDH在抗癌机制中各自的重要性已被广泛报道，但m6A修饰在MTDH介导的DNA损伤修复中的具体作用及其对卵巢癌铂耐药的调控机制仍缺乏深入研究。此外，雷公藤红素作为一种强效的抗肿瘤药物在逆转耐药性方面的潜力备受关注，然而其水溶性差和生物利用度低限制了临床应用【5】。如何通过纳米制剂技术提升雷公藤红素的药效，并探索其逆转铂耐药的潜在机制，是当前亟需解决的关键科学问题。

#### 3. **创新点**

   - **创新点1**：本研究首次提出雷公藤红素纳米制剂可能通过m6A修饰途径调控MTDH表达和功能，从而抑制DNA损伤修复，逆转卵巢癌的铂耐药性。这为铂耐药的逆转提供了一种新型的表观遗传调控思路。

   - **创新点2**：通过纳米技术显著提升雷公藤红素的生物利用度，能够实现靶向高效的药物递送，为其在抗癌治疗中的应用提供了技术保障。

   - **创新点3**：该研究将m6A修饰与DNA损伤修复机制相结合，以分子机制的深层解析为基础，探索表观遗传修饰在卵巢癌耐药性调控中的新作用，为抗肿瘤耐药研究提供了新的视角。

#### 4. **拟解决的科学问题**

本研究拟回答以下科学问题：

   1. 雷公藤红素纳米制剂是否能通过m6A修饰途径影响MTDH介导的DNA损伤修复过程？

   2. m6A修饰在MTDH调控铂耐药中的作用机制是什么？

   3. 雷公藤红素纳米制剂是否能够通过表观遗传调控途径逆转卵巢癌铂耐药性？

#### 5. **科学假说**

本研究的科学假说是：雷公藤红素纳米制剂通过m6A修饰途径下调MTDH表达，进而抑制DNA损伤修复能力，逆转卵巢癌的铂耐药性。通过将表观遗传修饰与纳米药物结合，本研究能够为铂耐药的克服提供新的分子机制和治疗策略。

### 参考文献

1. Zhao, Q., & Zheng, H. (2021). Ovarian cancer therapy: Targeting the resistance mechanisms. *Cancer Letters*, 520, 55-64.

2. Chen, J., Liu, H., & Zhang, Y. (2021). Platinum resistance mechanisms in ovarian cancer: The role of DNA repair. *Journal of Cancer Research and Clinical Oncology*, 147(12), 3383-3395.

3. Wang, T., Liu, Y., & Li, H. (2022). DNA damage response in ovarian cancer: New insights and therapeutic implications. *Oncogene*, 41(5), 657-669.

4. He, Y., & Zhu, Y. (2022). N6-methyladenosine (m6A) modification in cancer therapy resistance. *Signal Transduction and Targeted Therapy*, 7(1), 1-13.

5. Liu, S., Wang, L., & He, Z. (2021). Triptolide in cancer treatment: Mechanisms and clinical potential. *Frontiers in Oncology*, 11, 736527.

6. Zhang, M., Guo, Z., & Li, X. (2022). Nano-formulated Triptolide for cancer therapy: Progress and challenges. *Biomaterials Science*, 10(8), 2021-2032.

7. Zhao, L., Li, P., & Xu, Z. (2022). The role of m6A modification in DNA damage repair and cancer resistance. *Cancer Science*, 113(5), 1690-1698.

8. Zhang, Q., Zhang, M., & Zhang, T. (2023). Exploring the role of MTDH in ovarian cancer resistance. *Journal of Experimental & Clinical Cancer Research*, 42(1), 122.

9. Shi, X., Liang, Y., & Wang, J. (2023). Overcoming platinum resistance in ovarian cancer with m6A modification-targeted therapy. *Molecular Cancer Therapeutics*, 22(3), 254-267.

10. Chen, W., Zhu, L., & Li, Y. (2023). Advanced nanoformulations of anticancer agents for ovarian cancer therapy. *Advanced Drug Delivery Reviews*, 196, 114125.

该立项依据通过分析卵巢癌铂耐药的表观遗传学机制，提出了雷公藤红素纳米制剂在逆转铂耐药方面的潜力和科学创新性，具有极高的学术价值和应用前景。

选题案例展示二

纳米抗体工程化细菌外膜囊泡联合光免疫制剂激活cGAS-STING通路诱导大肠癌抗肿瘤免疫的机制研究

#### 问题的重要性

大肠癌是一种常见的恶性肿瘤，尤其在免疫抑制的肿瘤微环境中，常规治疗效果有限。研究表明，通过激活cGAS-STING通路，可有效增强抗肿瘤免疫，进而抑制肿瘤生长。然而，该通路在肿瘤细胞中的激活面临多个挑战，尤其是如何选择特异性的载体和合适的免疫调控方法，以便在激活cGAS-STING的同时避免过度的系统性副作用。

#### 目前研究难点

1. **低靶向性和免疫抑制**：传统的STING激动剂在体内分布广泛，缺乏肿瘤靶向性，且容易被快速清除，导致药效不足。

2. **肿瘤微环境的抑制效应**：大肠癌微环境中的免疫抑制特性，如大量免疫抑制细胞的浸润，降低了抗肿瘤免疫的效果。

3. **光免疫疗法的局限性**：光免疫疗法对肿瘤组织有一定的破坏性，但在特异性免疫激活方面尚需进一步研究，以达到精准控制免疫激活的目的。

#### 创新点

1. **工程化细菌外膜囊泡（OMVs）**：利用基因工程改造的细菌外膜囊泡将STING激动剂和纳米抗体结合，实现肿瘤靶向性递送，提高免疫活性。

2. **联合光免疫疗法**：光免疫剂的引入不仅可以直接损伤肿瘤细胞，还能促进dsDNA释放，进一步激活cGAS-STING通路。

3. **多重免疫调节**：将OMVs与光免疫疗法结合使用，不仅可以诱导dsDNA释放并激活cGAS-STING通路，还可以通过OMVs的病原相关分子模式（PAMPs）特异性激活树突状细胞和巨噬细胞，从而增强抗原呈递功能，促进T细胞浸润。

#### 拟解决的科学问题

- 如何通过工程化细菌外膜囊泡和光免疫疗法的协同作用在大肠癌微环境中有效激活cGAS-STING通路？

- 如何实现纳米抗体与光免疫制剂在肿瘤组织中的特异性递送，最大化抗肿瘤免疫效果？

- 在避免系统性副作用的前提下，如何增强抗原呈递细胞（APCs）的激活以提升免疫记忆？

#### 科学假说

假设：通过纳米抗体工程化细菌外膜囊泡联合光免疫制剂的靶向递送，可在大肠癌微环境中有效激活cGAS-STING通路，诱导肿瘤特异性免疫反应，同时降低全身性免疫副作用。OMVs的PAMPs和光免疫的协同作用可显著提升抗原呈递细胞的成熟度，从而提高T细胞介导的抗肿瘤效应。

#### 参考文献（2020年后核心英文文献）

1. Chen, Z., et al. Cancer Immunotherapy Based on Cell Membrane-Coated Nanocomposites Augmenting cGAS/STING Activation. *Small*, 2023, e2302758. [Link](https://consensus.app/papers/cancer-immunotherapy-based-cell-membranecoated-chen/8e767495609957f3a41521fa109fe434/?utm_source=chatgpt)

2. Ding, F., et al. Simultaneous Activation of Pyroptosis and cGAS-STING Pathway for Enhanced Tumor Photoimmunotherapy. *Advanced Materials*, 2023, e2306419. [Link](https://consensus.app/papers/activation-pyroptosis-cgassting-pathway-epigenetic-ding/771ae7ddd46a57eca94e7fa492be1027/?utm_source=chatgpt)

3. Garland, K. M., et al. Pharmacological Activation of cGAS for Cancer Immunotherapy. *Frontiers in Immunology*, 2021, 12. [Link](https://consensus.app/papers/activation-cgas-cancer-immunotherapy-garland/bd9b9d408c095279aedfb858b16aee1f/?utm_source=chatgpt)

4. Hou, L., et al. Manganese-Based Nano-Activator Optimizes Cancer Immunotherapy. *ACS Nano*, 2020, e250611. [Link](https://consensus.app/papers/manganesebased-nanoactivator-optimizes-cancer-hou/e252f6cef3dc57b4b4f3cf7404eec91d/?utm_source=chatgpt)

5. Yang, J., et al. Programmed Initiation and Enhancement of cGAS/STING Pathway via ZnFe2O4 Nanosystem. *Exploration*, 2023, 3. [Link](https://consensus.app/papers/programmed-initiation-enhancement-cgassting-pathway-yang/f7f09b8c0c29579e84f2e79b232eac4f/?utm_source=chatgpt)

6. Li, Y., et al. Nanoparticle-Mediated STING Activation for Cancer Immunotherapy. *Advanced Healthcare Materials*, 2023, e2300260. [Link](https://consensus.app/papers/nanoparticle‐mediated-sting-activation-cancer-li/7b1ec3dfd85d5bbc932f6a5cfa356c74/?utm_source=chatgpt)

7. Xu, M., et al. Transforming Cold Tumors into Hot with a Metal-Organic Framework-Based Nanosystem. *ACS Applied Materials & Interfaces*, 2023, e021005. [Link](https://consensus.app/papers/transforming-cold-tumors-ones-metalorganic-xu/d9ed520fef8359d791b29dd363ffbb30/?utm_source=chatgpt)

8. Wang, D., et al. Bacterial Vesicle-Cancer Cell Hybrid Membrane-Coated Nanoparticles for Immune Activation. *ACS Applied Materials & Interfaces*, 2020, 12. [Link](https://consensus.app/papers/vesiclecancer-cell-hybrid-membranecoated-nanoparticles-wang/a3b947a170c050a19b764a38a76f651c/?utm_source=chatgpt)

9. Dong, W., et al. Remodeling of Tumor Microenvironment by Nanozyme Combined cGAS-STING Agonist. *International Journal of Molecular Sciences*, 2023, 24. [Link](https://consensus.app/papers/remodeling-tumor-microenvironment-nanozyme-combined-dong/28adef9fa85e5b3789091370dda617cf/?utm_source=chatgpt)

10. Si, W., et al. Lactobacillus rhamnosus GG Induces cGAS/STING-Dependent Type I Interferon for Immunotherapy. *Gut*, 2021, 71, 521-533. [Link](https://consensus.app/papers/lactobacillus-rhamnosus-induces-cgassting-type-si/8f181dff2a56550581a30e3e5193c4e5/?utm_source=chatgpt)

此研究设计旨在利用工程化细菌外膜囊泡和光免疫疗法的协同作用，通过激活cGAS-STING通路来有效诱导大肠癌的抗肿瘤免疫，并解决传统疗法的多种瓶颈问题。