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题目：Co-targeting SOS1 enhances the antitumor effects of KRASG12C inhibitors by addressing intrinsic and acquired resistance
期刊：Nature Cancer
IF：23.500
发表时间：2024年8月5日
通讯作者单位：Boehringer Ingelheim RCV
DOI：https://doi.org/10.1038/s43018-024-00800-6
主要内容：
SOS1 抑制剂与 KRAS 抑制剂联合使用可改善肺癌和结直肠癌模型反应的深度和持久性。在对 KRAS 抑制剂耐药的临床前模型中观察到反应恢复。这些结果突出了 SOS1 抑制剂在临床上扩大对 KRAS 抑制剂的反应的潜力。
七分之一的癌症患者携带 KRAS 癌基因突变。因此，KRAS 抑制剂的临床开发有望为大量癌症患者带来有意义的突破。对 KRAS 有选择性的抑制剂G12C 系列突变剂是最早进入临床的药物，其中两种药物 Sotorasib 和 Adagrasib 已经获得了美国食品和药物管理局的加速批准。其他突变选择性抑制剂以及 pan-RAS 抑制剂目前正在进行临床试验。然而，到目前为止观察到的一个一致主题是，尽管有初步的临床反应，但对 KRAS 抑制剂的耐药性很快就会出现。KRAS 复发患者的分析G12C 系列抑制剂表明耐药是复杂和多因素的。在本出版物中，作者旨在建立和描述 KRASG12C 系列抑制剂耐药性肿瘤，研究耐药的潜在机制，并确定能够恢复对 KRAS 抑制敏感性的合适联合伴侣。
确定临床活性 KRAS 的最佳联合治疗伴侣G12C 系列抑制剂，作者在体外筛选了一组高选择性和强效的小分子抑制剂与 Sotorasib 和 adagrasib 在 KRAS 中联合使用G12C 系列-突变肺癌细胞系。然后在更广泛的 KRAS 面板中确认了有前景的组合G12C 系列-突变细胞系，随后在 KRAS 中对性能最佳的组合进行了体内测试G12C 系列-朴素异种移植模型，以加强这些发现的临床可转化性。最后，KRASG12C 系列对具有内在或获得性耐药的抑制剂耐药模型进行了测试，以评估这些组合在耐药环境中的更广泛使用。
广泛的初始体外联合筛选和随后在庞大的 KRAS 中的确认测试G12C 系列-突变细胞系面板确定 SOS 抑制剂、SHP2 和上游受体酪氨酸激酶最能与 KRAS 协同作用G12C 系列抑制剂。体内，在对 KRAS 表现出内源性或获得性耐药性的肿瘤中G12C 系列抑制剂与 SOS1 或 SHP2 抑制剂联合使用恢复了对 KRAS 的敏感性G12C 系列抑制剂（图1）。KRAS 后转录变化分析G12C 系列抑制剂治疗表明，相关的小 GTP 酶 MRAS，SHOC2 的伴侣，可能是获得抵抗的基础。由于 SOS1 抑制剂和 SHP2 抑制剂都可以阻断 MRAS 的激活，因此建议将两种抑制剂联合使用，以克服该机制介导的耐药性。
这些发现支持 KRAS 的持续临床分析G12C 系列抑制剂与阻断上游信号通路的药物（如 SHP2 或 SOS1 抑制剂）联合使用。联合疗法对 KRAS 耐药模型重新敏感的能力G12C 系列抑制剂增加了用联合治疗初治患者从而延长反应持续时间或在复发后开始联合治疗以克服耐药性的可能性。尽管作者只分析了这些药物与临床批准的 KRAS 联合使用的能力G12C 系列抑制剂 （adagrasib 和 sotorasib），这些发现可能扩展到目前正在进行临床试验的其他突变选择性或泛 RAS 抑制剂。
这些临床前研究支持在结直肠癌和肺癌模型中确定的组合能够增强 KRAS 抑制剂的活性，但需要更多的研究来推广其他适应症的研究结果。在耐药性环境中，更深入地分析接受 KRAS 的患者肿瘤中的分子变化G12C 系列需要抑制剂作为单一疗法或联合疗法来加强这些发现的治疗相关性。最后，由于小鼠耐受治疗组合的能力不能准确预测在接受药物组合的患者中观察到的不良反应，因此密切监测正在进行和计划中测试 KRAS 抑制剂组合的临床试验将是必不可少的。
联合方法可能是治疗 KRAS 突变癌症患者的未来。了解其他 RAS 家族成员（如 MRAS）在耐药性中的作用以及肿瘤中发生的其他转录变化对于为患者提供最佳治疗选择至关重要。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-024-00800-6
2024-10-25
2024-10-25
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