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### 科研项目选题

#### 题目

纳米抗体工程化细菌外膜囊泡联合光免疫制剂激活cGAS-STING通路诱导大肠癌抗肿瘤免疫的机制研究

#### 问题的重要性

大肠癌是一种常见的恶性肿瘤，尤其在免疫抑制的肿瘤微环境中，常规治疗效果有限。研究表明，通过激活cGAS-STING通路，可有效增强抗肿瘤免疫，进而抑制肿瘤生长。然而，该通路在肿瘤细胞中的激活面临多个挑战，尤其是如何选择特异性的载体和合适的免疫调控方法，以便在激活cGAS-STING的同时避免过度的系统性副作用。

#### 目前研究难点

1. **低靶向性和免疫抑制**：传统的STING激动剂在体内分布广泛，缺乏肿瘤靶向性，且容易被快速清除，导致药效不足。

2. **肿瘤微环境的抑制效应**：大肠癌微环境中的免疫抑制特性，如大量免疫抑制细胞的浸润，降低了抗肿瘤免疫的效果。

3. **光免疫疗法的局限性**：光免疫疗法对肿瘤组织有一定的破坏性，但在特异性免疫激活方面尚需进一步研究，以达到精准控制免疫激活的目的。

#### 创新点

1. **工程化细菌外膜囊泡（OMVs）**：利用基因工程改造的细菌外膜囊泡将STING激动剂和纳米抗体结合，实现肿瘤靶向性递送，提高免疫活性。

2. **联合光免疫疗法**：光免疫剂的引入不仅可以直接损伤肿瘤细胞，还能促进dsDNA释放，进一步激活cGAS-STING通路。

3. **多重免疫调节**：将OMVs与光免疫疗法结合使用，不仅可以诱导dsDNA释放并激活cGAS-STING通路，还可以通过OMVs的病原相关分子模式（PAMPs）特异性激活树突状细胞和巨噬细胞，从而增强抗原呈递功能，促进T细胞浸润。

#### 拟解决的科学问题

- 如何通过工程化细菌外膜囊泡和光免疫疗法的协同作用在大肠癌微环境中有效激活cGAS-STING通路？

- 如何实现纳米抗体与光免疫制剂在肿瘤组织中的特异性递送，最大化抗肿瘤免疫效果？

- 在避免系统性副作用的前提下，如何增强抗原呈递细胞（APCs）的激活以提升免疫记忆？

#### 科学假说

假设：通过纳米抗体工程化细菌外膜囊泡联合光免疫制剂的靶向递送，可在大肠癌微环境中有效激活cGAS-STING通路，诱导肿瘤特异性免疫反应，同时降低全身性免疫副作用。OMVs的PAMPs和光免疫的协同作用可显著提升抗原呈递细胞的成熟度，从而提高T细胞介导的抗肿瘤效应。

#### 参考文献（2020年后核心英文文献）

1. Chen, Z., et al. Cancer Immunotherapy Based on Cell Membrane-Coated Nanocomposites Augmenting cGAS/STING Activation. *Small*, 2023, e2302758. [Link](https://consensus.app/papers/cancer-immunotherapy-based-cell-membranecoated-chen/8e767495609957f3a41521fa109fe434/?utm_source=chatgpt)

2. Ding, F., et al. Simultaneous Activation of Pyroptosis and cGAS-STING Pathway for Enhanced Tumor Photoimmunotherapy. *Advanced Materials*, 2023, e2306419. [Link](https://consensus.app/papers/activation-pyroptosis-cgassting-pathway-epigenetic-ding/771ae7ddd46a57eca94e7fa492be1027/?utm_source=chatgpt)

3. Garland, K. M., et al. Pharmacological Activation of cGAS for Cancer Immunotherapy. *Frontiers in Immunology*, 2021, 12. [Link](https://consensus.app/papers/activation-cgas-cancer-immunotherapy-garland/bd9b9d408c095279aedfb858b16aee1f/?utm_source=chatgpt)

4. Hou, L., et al. Manganese-Based Nano-Activator Optimizes Cancer Immunotherapy. *ACS Nano*, 2020, e250611. [Link](https://consensus.app/papers/manganesebased-nanoactivator-optimizes-cancer-hou/e252f6cef3dc57b4b4f3cf7404eec91d/?utm_source=chatgpt)

5. Yang, J., et al. Programmed Initiation and Enhancement of cGAS/STING Pathway via ZnFe2O4 Nanosystem. *Exploration*, 2023, 3. [Link](https://consensus.app/papers/programmed-initiation-enhancement-cgassting-pathway-yang/f7f09b8c0c29579e84f2e79b232eac4f/?utm_source=chatgpt)

6. Li, Y., et al. Nanoparticle-Mediated STING Activation for Cancer Immunotherapy. *Advanced Healthcare Materials*, 2023, e2300260. [Link](https://consensus.app/papers/nanoparticle‐mediated-sting-activation-cancer-li/7b1ec3dfd85d5bbc932f6a5cfa356c74/?utm_source=chatgpt)

7. Xu, M., et al. Transforming Cold Tumors into Hot with a Metal-Organic Framework-Based Nanosystem. *ACS Applied Materials & Interfaces*, 2023, e021005. [Link](https://consensus.app/papers/transforming-cold-tumors-ones-metalorganic-xu/d9ed520fef8359d791b29dd363ffbb30/?utm_source=chatgpt)

8. Wang, D., et al. Bacterial Vesicle-Cancer Cell Hybrid Membrane-Coated Nanoparticles for Immune Activation. *ACS Applied Materials & Interfaces*, 2020, 12. [Link](https://consensus.app/papers/vesiclecancer-cell-hybrid-membranecoated-nanoparticles-wang/a3b947a170c050a19b764a38a76f651c/?utm_source=chatgpt)

9. Dong, W., et al. Remodeling of Tumor Microenvironment by Nanozyme Combined cGAS-STING Agonist. *International Journal of Molecular Sciences*, 2023, 24. [Link](https://consensus.app/papers/remodeling-tumor-microenvironment-nanozyme-combined-dong/28adef9fa85e5b3789091370dda617cf/?utm_source=chatgpt)

10. Si, W., et al. Lactobacillus rhamnosus GG Induces cGAS/STING-Dependent Type I Interferon for Immunotherapy. *Gut*, 2021, 71, 521-533. [Link](https://consensus.app/papers/lactobacillus-rhamnosus-induces-cgassting-type-si/8f181dff2a56550581a30e3e5193c4e5/?utm_source=chatgpt)

此研究设计旨在利用工程化细菌外膜囊泡和光免疫疗法的协同作用，通过激活cGAS-STING通路来有效诱导大肠癌的抗肿瘤免疫，并解决传统疗法的多种瓶颈问题。