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题目：Dietary restriction impacts health and lifespan of genetically diverse mice
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2024年10月9日
通讯作者单位：巴尔港杰克逊实验室
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08026-3
主要内容：
寻找改善健康和促进长寿的干预措施的竞赛正在进行中。饮食限制这种干预措施背后的机制和可能的好处比以前认为的要复杂得多。
对延长寿命和健康寿命的干预措施（称为老年保护者）的关注几乎不容忽视。数十亿美元的公司和联邦资助的大规模计划都在押注老年保护者的巨大财务和公共卫生回报，公众对“青春之泉”产品的兴趣也是不可否认的。Di Francesco 报告了对主要候选 geroprotector 饮食限制对小鼠影响的令人印象深刻的大型和复杂分析。
饮食限制可以通过持续总体减少卡路里摄入量或通过间歇性禁食（短期减少卡路里摄入量，与正常饮食摄入量混合）来实现。Di Francesco 将 960 只遗传多样化的雌性小鼠随机分配到五种干预措施之一：正常饮食，小鼠随意进食;与正常水平相比，卡路里摄入量减少 20% 或 40% 的饮食;或间歇性禁食饮食，其中小鼠每周禁食一天或连续两天（图 1）。然后，作者从大约 200 项免疫、血液、代谢、功能和行为特征评估中收集了数据，其中许多数据随着时间的推移被反复测量。当作者比较不同干预措施的小鼠时，他们发现饮食限制确实延长了小鼠的整体寿命。然而，他们也发现，饮食限制的好处和潜在机制的变化可能是广泛的、复杂的，有时甚至是违反直觉的。
Di Francesco 研究了饮食干预可能影响小鼠生物学的生物学背景。他们在几乎所有这些情况下的分析都揭示了饮食限制的影响和益处的复杂性。例如，作者发现，许多与健康相关的饮食限制诱导的代谢性状变化，例如体脂减少和空腹血糖水平降低，不一定与寿命延长相关。此外，他们发现，饮食限制的一些延长寿命的特性实际上可能对生理健康的其他方面有害。例如，严格的饮食限制会影响免疫细胞亚群的相对丰度，这可能使小鼠容易受到感染，从而影响它们的寿命。另一个矛盾的发现是，干预前的体重与寿命呈负相关，独立于任何干预，但在面临饮食限制的情况下，晚年体重增加或保持与寿命呈正相关。
许多生理测量也与饮食限制和寿命有复杂的关联。例如，在整个干预措施中以不均匀的方式观察到对免疫系统和红细胞的广泛影响：称为淋巴细胞的总循环免疫细胞的百分比与寿命呈正相关，而红细胞大小的变化（其潜在功能障碍的指标）表现出负相关（即 大小变化更大与寿命较短有关）。
最令人大开眼界的发现之一是，小鼠之间的遗传差异解释的寿命变化是各种饮食限制干预的三倍左右（约 24% 对 7% 左右）。然而，作者没有找到对寿命有很大影响的个体遗传变异的有力证据。这表明这些小鼠的寿命和对饮食限制的反应是复杂的“多基因”特征，这意味着它们受几个基因控制，这些基因单独影响较小，但共同影响较大。
行为也是寿命和对饮食限制反应的重要关联、混杂因素或决定因素。例如，间歇性禁食组中的小鼠在非禁食期间吃得比平时多，这意味着平均而言，它们恢复了禁食时减轻的体重。此外，接受卡路里限制的小鼠在提供食物后不久就食用了食物，从而延长了它们不吃东西的时间。这两种现象可能对长寿和对饮食限制的反应产生独特的影响，而与饮食限制的其他影响无关。为了在未来的研究中测试这一点，研究人员可以将一次性提供食物的饮食限制方案的结果与持续提供少量食物的方案的结果进行比较。
当小鼠被处理时（例如，用于功能测试），它们往往会减轻体重作为压力反应。有趣的是，寿命的最强正预测因子是处理后与压力相关的体重减轻弹性（即保持体重）。
Di Francesco 及其同事的研究不仅揭示了卡路里限制和间歇性禁食对长寿影响的见解。首先，有充分的理由相信遗传变异会影响对其他老年保护者的反应，甚至可能比它对饮食限制的反应影响更大。用于治疗癌症和预防器官移植后排斥反应的药物雷帕霉素是另一种主要的老年保护剂候选药物。身体处理雷帕霉素的方式（其药代动力学）因人而异，这可能是遗传学的结果。遗传变异还以无数其他方式影响对健康干预的反应。
其次，Di Francesco 及其同事生成了大量数据。尽管他们进行了仔细的分析，但这种大数据集可能会出现假阳性和假阴性结果。这些大规模分析还提出了一些问题，即研究人员应该如何最好地共享原始数据、元数据和相关文档以进行独立和协作分析，以及科学家如何分享来自不同分析的见解，以便可以对支持或反对长寿相关因素或过程的不同证据线进行“三角测量”。重复 Di Francesco 及其同事对其他老年保护者的实验可能会导致科学界基本上“淹没在数据中，但渴望知识”的情况。因此，研究人员必须找到某种方法将研究结果放在一起，以形成一个连贯的整体，其中可能包括几个独立的生物途径和过程。
最后，这项研究需要受训者、技术人员和协作专家的协调时间，这充分说明了该领域以及一般生物医学研究的未来。很明显，任何从事老龄化和长寿研究的可靠科学家都无法单枪匹马地确定能够有力地延长每个人寿命的干预措施。协作和整合的努力是取得任何有意义进展的唯一途径。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08026-3
2024-10-25
2024-10-25
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