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题目：Glutaminase inhibition in combination with azacytidine in myelodysplastic syndromes: a phase 1b/2 clinical trial and correlative analyses
期刊：Nature Cancer
IF：23.500
发表时间：2024年9月19日
通讯作者单位：MD安德森癌症中心
DOI：https://doi.org/10.1038/s43018-024-00811-3
主要内容：
氮杂胞苷被用作骨髓增生异常综合征 （MDS） 的标准治疗方法，但尽管它会诱导反应，但缓解很少见且不持久。在 MDS 患者中，恶性细胞依靠谷氨酰胺生存，并表现出高水平的谷氨酰胺酶，谷氨酰胺酶是谷氨酰胺代谢所必需的酶。作者的临床前和临床研究结果表明，谷氨酰胺酶抑制剂 telaglenastat 与 azacytidin 联合治疗晚期 MDS 的有效性。
血液癌在很大程度上依赖于氧化磷酸化，因此需要谷氨酰胺，谷氨酰胺在血清中含量丰富，并由谷氨酰胺酶 （GLS） 代谢。骨髓增生异常综合征 （MDS） 是一种恶性克隆性造血系统疾病，其特征是无效造血、骨髓发育不良、外周血细胞减少和有进展为急性髓性白血病 （AML） 的倾向。低甲基化剂 （HMA） 氮杂胞苷 （AZA） 是高危 MDS 患者的标准疗法。然而，只有少数接受 AZA 治疗的患者达到 MDS 缓解或持久的血液学改善，HMA 失败后的预后较差5.GLS 在谷氨酰胺依赖性肿瘤中上调，是潜在的治疗靶点。在这项研究中，作者研究了高危 MDS 患者造血干细胞中总 GLS 、 GLS 亚型和谷氨酰胺转运蛋白SLC38A1的表达，并将这种表达与疾病对谷氨酰胺代谢的依赖性联系起来。此外，作者在临床前研究和高危 MDS 患者的临床试验中测试了选择性 GLS 抑制剂 telaglenastat （也称为 CB-839） 和 AZA 联合治疗对白血病细胞生长和生存的影响。
对 MDS 患者和健康供体的造血干细胞祖细胞 （HSPC） 转录组中 GLS 亚型表达的全面分析确定了 MDS 中 GLS 亚型谷氨酰胺酶 C （GAC） 的上调。白血病细胞系中 GAC 的遗传沉默减少了癌细胞的生长。体外研究表明，telaglenastat 限制了白血病细胞的增殖和存活，尤其是与 AZA 联合使用时。此外，单独使用 telaglenastat 可减轻 MDS 小鼠异种移植模型中体内的白血病负担。基于这些有希望的临床前结果，作者评估了 AZA 与 telaglenastat 联合治疗对 30 例高危 MDS 患者的临床疗效。作者评估了治疗效果，包括总生存期、治疗相关不良事件、各种细胞内代谢物、造血细胞异质性以及治疗后白血病干细胞 （LSCs） 的数量，这些因素导致进展为 AML4，在响应者与无响应者中。
总体而言，18% 的患者达到完全缓解，36% 的患者在骨髓中达到完全缓解，反应率为 54%。10 例患者对联合治疗无反应。中位随访时间为 44.2 个月，中位总生存期为 11.6 个月，46.4% 的患者总生存期为 1 年。初治患者的中位总生存期为 21.6 个月，而既往接受过治疗的患者为 6.8 个月。仅在未接受过治疗的患者中观察到完全缓解。单细胞 RNA 测序显示反应者骨髓中存在髓系细胞分化表型。此外，应答者表现出 LSC 的频率降低。这与临床前 MDS 异种移植研究的结果一致。来自反应者的 HSPC 也具有高水平的SLC38A1和对脂肪酸β氧化的代谢重新连接。
GLS 在高危 MDS 患者的 HSPC 中特异性上调。抑制 GLS 减少了 LSC 的数量并诱导了反应者的骨髓细胞分化。此外，作者观察到 MDS 和 AML 患者 HSPC 中 SLC38A1 的过表达与疾病进展和生存率降低有关。由于在对联合治疗有反应的患者的骨髓中也观察到 SLC38A1 蛋白表达升高，因此SLC38A1可以作为治疗反应的生物标志物。作者的数据提供了证据表明，表观遗传学和代谢靶向相结合可减少 LSC 并消除分化阻断。
这项研究有几个局限性，因为它涉及一项单机构试验，没有随机化，分析新诊断的高危 MDS 患者或先前 HMA 治疗失败的患者的反应的能力有限。此外，在前瞻性试验中，应确认 SLC38A1 是对治疗反应的生物标志物。谷氨酰胺代谢和表观遗传调节之间的协同机制也需要进一步探索。
尽管存在这些限制，但作者初步临床试验的结果表明，谷氨酰胺代谢与高危 MDS 和较差结果相关，这支持进一步探索骨髓恶性肿瘤中 GLS 抑制的作用。或者，靶向 SLC38A1 或其他谷氨酰胺相关酶可能为 MDS 和 AML 提供治疗选择。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-024-00811-3
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