论文ID
题目：Tuft cells act as regenerative stem cells in the human intestine
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2024年10月2日
通讯作者单位：荷兰皇家艺术与科学院Hubrecht研究所
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07952-6
主要内容：
补偿损伤后肠道干细胞损失的机制尚不清楚。有一群称为簇状细胞的肠道细胞，通常不会分裂。当被免疫线索激活时，这些细胞会增殖，因此可以作为储备干细胞群。
簇状细胞是在肠道和许多其他器官的上皮内层中发现的稀有细胞。人们对它们知之甚少，大多数现有知识来自对小鼠的研究和单个细胞中的 RNA 分子测序。例如，在小鼠中，细胞因子分子白细胞介素-4 （IL-4） 和 IL-13 由免疫细胞释放并刺激簇状细胞数量的增加。此外，簇状细胞分泌 IL-251，有助于预防某些感染。然而，缺乏用于研究人类簇状细胞的适当体外模型阻碍了它们的详细表征和功能分析。因此，作者开发了人类肠道的基因工程类器官模型，以便作者可以随着时间的推移详细研究簇状细胞，并使用体外培养的人类肠道材料。
人类类器官是源自成体干细胞的 3D 细胞培养物，可维持原代组织中上皮细胞的可变分布。他们可以在与体内非常相似的条件下概括上皮更新的机制。类器官培养物是可扩增的，适合基因编辑，并且可以维持数年。因此，它们非常适合研究上皮发育、更新动力学和对微环境的反应。作者定制了肠道类器官来研究人类簇状细胞生物学，并使用成像和流式细胞术技术结合单细胞 RNA 测序在人类肠道组织中验证了作者的发现。
将这些技术与 CRISPR 基因编辑技术结合使用，作者确定了肠道微环境中影响人类簇状细胞发育和数量的因素。作者证实，暴露于 IL-4 和 IL-13 后簇状细胞数量增加。然而，出乎意料的是，作者发现新的簇状细胞并非来自经典（典型）干细胞或未定型的前体细胞。相反，它们来自预先存在的、完全分化的簇状细胞，这些簇状细胞在 IL-4 和 IL-13 的刺激下增殖。由这些白细胞介素激活的单个簇状细胞可以再生包含所有上皮细胞类型的类器官系。在辐射诱导杀死类器官中所有典型的增殖细胞后，抗辐射的簇状细胞再生了完整的类器官（图 1）。
上皮更新是一个受到严格控制的过程，在正常情况下仅限于经典干细胞和未定型的前体。然而，作者的研究结果表明，损伤后，簇状细胞充当储备干细胞以恢复上皮完整性。
作者的研究表明，人类肠道簇状细胞通过在肠道损伤的情况下充当储备干细胞来响应 IL-4 和 IL-13（与伤口愈合相关的细胞因子）。Tuft 细胞也存在于其他组织中，因此研究这些在受伤后是否具有类似的再生反应会很有趣。簇状细胞可以作为干细胞的发现可能对再生医学产生影响，为涉及靶向或刺激白细胞介素（如 IL-4 和 IL-13）产生的治疗干预开辟策略。
已在小鼠中描述了经典干细胞功能丧失后修复肠道组织的几种机制。例如，被称为分泌型祖细胞和肠上皮细胞祖细胞的细胞群可以去分化并补偿干细胞的损失。作者的研究没有调查簇状细胞是否参与人类的这种再生反应，例如通过向这些前体群体提供生长因子。小鼠中报道的其他肠道修复机制包括静止的干细胞群和来源不明的专用复兴干细胞群。尽管人类簇状细胞的基因表达分析显示与这些小鼠细胞类型有很大重叠，但作者没有调查小鼠中的储备干细胞群是否真的是簇状细胞。
探索作者发现的损伤激活修复机制是否发生在涉及免疫或修复反应失调的肠道疾病中将是很有趣的。确定激活簇状细胞的 IL-4 和 IL-13 的细胞来源也很重要。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07952-6
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