超声联合声敏脂质体诱导铁死亡调控三阴性乳腺癌免疫应答的研究

超声联合声敏脂质体诱导铁死亡调控三阴性乳腺癌免疫应答的研究

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超声联合声敏脂质体诱导铁死亡调控三阴性乳腺癌免疫应答的研究，涉及到声动力疗法（SDT）和铁死亡（ferroptosis）在三阴性乳腺癌（TNBC）治疗中的应用。铁死亡是一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，其特征是脂质过氧化物积累及活性氧蓄积[4]。声动力疗法通过超声波激活声敏剂产生活性氧（ROS），从而诱导肿瘤细胞死亡[5]。这种疗法因其非侵入性和时空可控的优势而受到关注。

在三阴性乳腺癌的治疗中，铁死亡和声动力疗法的结合使用可能提供了一种新的治疗策略。铁死亡在乳腺癌治疗中的作用已经得到了广泛的研究，特别是在克服肿瘤耐药性和增强抗肿瘤免疫力方面[20]。此外，铁死亡与免疫应答有一定的关联，这使得它成为抗肿瘤免疫治疗的一个潜在靶点[7]。

声动力疗法通过产生活性氧来诱导肿瘤细胞死亡，这种活性氧不仅可以直接损伤肿瘤细胞，还可以通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）来激活免疫系统[2]。ICD能够暴露肿瘤抗原，从而促进T细胞的招募和激活，这对于克服免疫抑制的肿瘤微环境至关重要[9]。

在三阴性乳腺癌的治疗中，铁死亡和声动力疗法的结合使用可能通过以下机制发挥作用：首先，声动力疗法通过产生活性氧诱导肿瘤细胞死亡，同时可能诱导铁死亡；其次，铁死亡的诱导可能进一步增强肿瘤细胞的免疫原性，促进免疫细胞的招募和激活；最后，这种治疗策略可能通过改善肿瘤微环境，减少免疫抑制细胞的浸润，从而增强抗肿瘤免疫应答[2][7][9]。

总之，超声联合声敏脂质体诱导铁死亡调控三阴性乳腺癌免疫应答的研究，展示了这种治疗策略在克服肿瘤耐药性和增强抗肿瘤免疫力方面的潜力。通过结合声动力疗法和铁死亡诱导剂，可以有效地诱导肿瘤细胞死亡，并通过免疫原性细胞死亡激活免疫系统，为三阴性乳腺癌的治疗提供了新的思路。

超声联合声敏脂质体在三阴性乳腺癌治疗中的具体机制是什么？

超声联合声敏脂质体在三阴性乳腺癌（TNBC）治疗中的具体机制涉及多个方面，包括声动力疗法（SDT）、药物递送、基因治疗以及对肿瘤微环境的调控。以下是基于我搜索到的资料对这一机制的详细解析：

1. 声动力疗法（SDT）  ：超声联合声敏脂质体通过SDT产生活性氧（ROS），直接杀伤肿瘤细胞。声敏脂质体作为一种载体，能够将声敏剂（如卟啉类衍生物）运送到肿瘤部位，在超声波的激发下，声敏剂产生活性氧，从而实现对肿瘤细胞的直接杀伤[28][30][31]。

2. 药物递送：声敏脂质体不仅能够作为声动力疗法的媒介，还能携带化疗药物（如紫杉醇、阿霉素等）和靶向分子（如siRNA），实现药物的靶向递送和可控释放。这种递送系统能够提高药物在肿瘤部位的浓度，减少对正常组织的毒副作用[29][33][35]。

3. 基因治疗：通过声敏脂质体递送的siRNA可以特异性地抑制肿瘤细胞中的关键基因表达，如HIF1α，从而抑制肿瘤的生长和转移。这种基因治疗与SDT相结合，能够从分子水平上抑制肿瘤的发展[36]。

4. 肿瘤微环境调控：超声联合声敏脂质体还能通过调控肿瘤微环境来抑制肿瘤生长。例如，通过调节肿瘤细胞内外的乳酸代谢，改变肿瘤微环境的酸碱度，从而抑制肿瘤细胞的增殖和生存[32]。

5. 靶向性：声敏脂质体可以通过表面修饰（如NGR肽、YSA肽等）实现对TNBC的靶向识别和递送，提高治疗的特异性和效率。这种靶向性递送减少了对正常组织的影响，降低了治疗的毒副作用[33][35]。

超声联合声敏脂质体在TNBC治疗中的具体机制是多方面的，包括利用SDT直接杀伤肿瘤细胞、通过药物递送系统提高药物在肿瘤部位的浓度、通过基因治疗抑制肿瘤生长和转移、以及通过调控肿瘤微环境来抑制肿瘤发展。

铁死亡在调节三阴性乳腺癌免疫应答中的作用及其机制有哪些？

铁死亡在调节三阴性乳腺癌免疫应答中的作用及其机制涉及多个方面，包括信号通路的调控、细胞内代谢的改变以及免疫细胞的激活等。以下是基于我搜索到的资料对这一问题的详细分析：

1. 信号通路的调控：

• BRD4/NF-κB信号通路在铁死亡中起着关键作用。BRD4通过促进NF-κB信号通路的激活，抑制化疗诱导的铁死亡，从而参与三阴性乳腺癌的化疗耐药机制[38]。

• CCNE1通过活化Akt信号抑制铁死亡，降低三阴性乳腺癌细胞对铁死亡的敏感性，抑制脂质过氧化物的产生，降低胞内总GSH水平[39]。

• 重楼皂苷通过p53/SLC7A11信号轴促进铁死亡，抑制三阴性乳腺癌细胞增殖[40]。

• MTHFD2通过调控铁死亡相关信号通路，如NF-κB信号通路，影响三阴性乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭[41]。

1. 细胞内代谢的改变：

• 隐丹参酮通过调节铁死亡相关信号通路变化，增加细胞内总铁和活性氧含量，促进铁死亡[44]。

• 亚硒酸钠通过诱导ATM蛋白激活，进而诱导MDA-MB-231细胞发生铁死亡，表明ATM蛋白在铁死亡过程中发挥重要调控作用[47]。

1. 免疫细胞的激活：

• 隐丹参酮能够显著增加荷瘤小鼠外周血中淋巴细胞的比例，降低中性粒细胞的比例，提示隐丹参酮的抗肿瘤机制与免疫细胞相关[44]。

• 通过单细胞转录组测序技术联合生信分析绘制了同系原位TNBC模型小鼠原位肿瘤免疫微环境图谱，发现隐丹参酮体内给药后各种免疫细胞比例均有不同程度的改变，说明隐丹参酮的抗肿瘤作用还与免疫激活密切相关[44]。

铁死亡在调节三阴性乳腺癌免疫应答中的作用及其机制主要通过信号通路的调控、细胞内代谢的改变以及免疫细胞的激活等多个方面实现。

声动力疗法（SDT）在诱导铁死亡中的效果及其与传统化疗或放疗相比的优势是什么？

声动力疗法（SDT）是一种新兴的非侵入性肿瘤治疗手段，其通过超声波激活声敏剂产生活性氧种（ROS），从而诱导肿瘤细胞死亡。SDT在诱导铁死亡中的效果及其与传统化疗或放疗相比的优势主要体现在以下几个方面：

1. 非侵入性和高组织穿透能力：SDT作为一种非侵入性治疗手段，具有高组织穿透能力，能够深入到体内较深部位的肿瘤组织中，这使得SDT在治疗深层肿瘤时具有明显优势[50]。

2. 诱导多种细胞死亡模式：研究表明，SDT能够诱导肿瘤细胞发生多种细胞死亡模式，包括凋亡、坏死、自噬、铁死亡等[54]。这种多样化的细胞死亡模式有助于克服肿瘤的多药耐药性问题，提高治疗效果。

3. 增强的治疗效果：通过纳米技术增强的SDT，如利用微/纳米粒子增强SDT效率[50]，或者通过特定设计的声敏剂提高SDT的量子产率[55]，可以显著提高SDT的治疗效果。例如，PtMo-Au金属酶声敏剂通过调节肿瘤微环境（TME），增强了SDT诱导的ROS产生，同时通过化学动力学疗法（CDT）诱导的羟基自由基（•OH）加剧了铁死亡[55]。

4. 减少铁积累和炎症反应：SDT还能通过刺激铁调蛋白1（Fpn1）表达减少铁积累，并通过ROS-Nrf2-FPN1途径减少炎症反应[53]。这对于治疗如动脉粥样硬化斑块等疾病具有潜在的应用价值。

5. 安全性高：与传统的化疗和放疗相比，SDT具有较低的毒性和副作用。由于SDT主要依赖于超声波和声敏剂的作用，因此对正常组织的损伤较小，安全性较高[48]。

总之，声动力疗法在诱导铁死亡中的效果显著，并且与传统化疗或放疗相比，具有非侵入性、高组织穿透能力、诱导多种细胞死亡模式、增强的治疗效果、减少铁积累和炎症反应以及安全性高等优势。

如何通过改善肿瘤微环境来增强超声联合声敏脂质体治疗三阴性乳腺癌的免疫应答？

通过改善肿瘤微环境来增强超声联合声敏脂质体治疗三阴性乳腺癌的免疫应答，可以从以下几个方面进行：

1. 调节肿瘤微环境的酸碱度：三阴性乳腺癌（TNBC）的肿瘤微环境通常具有较高的乳酸代谢和抗氧化水平，这限制了免疫细胞的生存、分化和功能[58]。通过使用低频超声和声敏脂质体加载的缓冲溶液（LipHUS），可以在肿瘤区域局部提高pH值，从而抑制原发性肿瘤生长、减少手术后肿瘤复发并抑制转移灶的形成[60]。此外，通过使用质子泵抑制剂（PPI）系统性治疗，可以安全地纠正T细胞功能障碍并提高基于T细胞的癌症治疗的疗效[66]。

2. 利用超声波机械破坏肿瘤与免疫检查点阻断的结合：机械高强度聚焦超声（M-HIFU）与传统的热高强度聚焦超声（T-HIFU）相比，可以更有效地破坏肿瘤微环境，促进CD8 T细胞的激活和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向免疫刺激性M1亚型的极化[61]。当与抗PD-L1抗体联合使用时，可以显著增强系统性抗肿瘤免疫反应和远处肿瘤生长抑制。

3. 声动力疗法（SDT）与免疫疗法的联合应用：声动力疗法产生的活性氧（ROS）可以诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD），从而诱导未成熟的树突细胞（DCs）发育为成熟的DCs，并进一步将肿瘤抗原提呈给细胞毒性T细胞，启动对肿瘤细胞的特异性杀伤[62]。此外，通过构建以声敏剂、ROS增强药物和免疫激动剂共负载的纳米脂质体，可以克服由肿瘤乏氧环境导致的声动力治疗效率低的问题，同时通过联合SDT和免疫疗法激活机体抗肿瘤免疫反应。

4. 靶向免疫抑制：针对三阴性乳腺癌中常见的免疫抑制性髓系细胞的扩展，通过使用特定抗体耗尽髓系衍生抑制细胞（MDSCs）或诱导肿瘤细胞死亡，可以增强聚焦超声（FUS）的免疫反应[59]。此外，通过使用多功能肿瘤靶向纳米尺寸超声对比剂，结合PD-L1检查点阻断，不仅可以减少肿瘤介导的免疫抑制，还可以产生强烈的抗肿瘤免疫[64]。

目前存在哪些挑战限制了超声联合声敏脂质体诱导铁死亡调控三阴性乳腺癌免疫应答的研究进展？

目前，超声联合声敏脂质体诱导铁死亡调控三阴性乳腺癌免疫应答的研究进展面临多个挑战。首先，三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗复杂性较高，因为其缺乏特定的治疗靶点和有效的治疗方法[70]。尽管免疫检查点抑制剂（ICI）在多种实体瘤的免疫治疗中取得了成功，但针对PD-1、PD-L1或CTLA-4的单药治疗在TNBC患者中的效果有限[70]。此外，尽管最近批准了抗PD-L1单克隆抗体阿特珠单抗与化疗联合使用，这是治疗转移性TNBC患者的重要进步，但免疫治疗在乳腺肿瘤中的应用仍然是一个重大挑战[72][73]。

TNBC的分子异质性是另一个重要挑战。TNBC具有高度的侵袭性和对化疗的抵抗性，其分子异质性使得开发针对TNBC的有效靶向治疗成为一个迫切未满足的需求[71]。此外，TNBC的肿瘤微环境（TME）也对治疗策略的选择和效果产生了影响。研究表明，CD95/Fas在TNBC细胞中的表达可以通过调节免疫景观来抑制NK细胞的抗肿瘤活性[76]，这表明TME中的分子可能成为未来免疫治疗的新靶点。

此外，将临床前发现转化为临床实践的失败也是一个显著挑战。为了克服这些困难，未来的研究需要应用新技术，如单细胞RNA测序、热稳定组II内转录酶逆转录酶测序和人源化小鼠模型[71]。此外，针对TNBC肿瘤及其TME的多途径联合治疗对于有效控制疾病至关重要[71]。

总之，超声联合声敏脂质体诱导铁死亡调控TNBC免疫应答的研究进展受到多种挑战的限制，包括TNBC的治疗复杂性、分子异质性、肿瘤微环境的影响以及将临床前发现转化为临床实践的困难。

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