论文ID
题目：Selective utilization of glucose metabolism guides mammalian gastrulation
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2024年10月16日
通讯作者单位：耶鲁大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08044-1
主要内容：
在为胚胎生长产生能量的代谢途径与在早期发育过程中调节细胞特化和运动的细胞信号系统之间发现了意想不到的联系。
受精卵转化为胚胎需要细胞生长、分裂和分化，以产生构成多细胞生物的多种细胞类型。传统观点认为，为细胞生长提供分子构建块和能量的代谢途径主要独立于协调细胞分化的信号系统运行。Cao 报告了这两个方面之间的直接联系，显示了营养物质通过代谢途径的流动如何在早期发育中调节细胞间信号传导。
Cao 及其同事专注于原肠胚形成过程中细胞信号传导与新陈代谢之间的关系，原肠胚形成的过程是将由相同类型细胞制成的组织片转化为由一系列特殊细胞类型组成的 3D 基本体的过程。原肠胚形成涉及细胞在少量细胞间信号系统的控制下，以精确编排的顺序分化和运动。原肠胚形成的最关键信号之一是由称为成纤维细胞生长因子 （FGF） 的蛋白质传递的。当 FGF 信号传导在遗传或药理学上受到干扰时，几种特殊的细胞类型不会分化，并且细胞无法迁移到其目标目的地。
FGF 无法自行有效地发出信号。相反，它们需要蛋白聚糖——用糖分装饰的蛋白质。细胞为糖酵解过程输入糖葡萄糖，糖酵解是产生能量和生长化学组成部分的中心代谢途径。通过将一些进口的葡萄糖从糖酵解中转移到另一个称为己糖胺生物合成途径 （HBP） 的葡萄糖代谢途径，细胞可以产生用于蛋白多糖合成的前体分子。尽管众所周知 FGF 信号传导需要蛋白聚糖，但尚不清楚细胞是否可以通过葡萄糖代谢来调节蛋白多糖合成，作为调节 FGF 信号传导的策略。
Cao 及其同事在观察发育中的小鼠胚胎中葡萄糖摄取的动力学时，发现了第一个迹象，即葡萄糖代谢的调节可能与原肠胚形成有关。如果葡萄糖代谢仅用于维持基本的细胞功能，那么他们观察到了两波随时间推移的摄取浪潮，而不是恒定的葡萄糖输入：一波在细胞开始分化之前，另一波在细胞开始原肠胚形成运动时（图 1）。葡萄糖摄取在发育中的胚胎中也具有空间模式，在信号传导、细胞分化和细胞运动发生的部位达到峰值。
在原始条纹的出现和延伸期间，葡萄糖摄取特别高，原始条纹是发育中的胚胎中的一种结构，标志着原肠胚形成的开始。当作者使用药物抑制剂阻断葡萄糖代谢的早期步骤时，原始条纹未能延伸，表明动态葡萄糖代谢和原肠胚形成之间存在因果关系。阻断 HBP，但不阻断糖酵解和 HBP 从共享途径分裂后发生的糖酵解步骤，也影响了原始条纹的延伸。有趣的是，阻断 HBP 导致的细胞分化破坏类似于 FGF 信号受损所见。此外，当 HBP 被阻断时，FGF 信号传导强烈降低，这种效果通过用 HBP 的最终产物 N-乙酰氨基葡萄糖处理胚胎而部分恢复。
总之，这些发现表明，葡萄糖代谢物流入 HBP 决定了细胞在原肠胚形成开始时对 FGF 信号的反应性，从而影响这些细胞的发育命运。然而，这种策略似乎高度依赖于发展阶段和环境。在第二波摄取波期间阻断葡萄糖代谢导致细胞迁移缺陷，类似于阻断 FGF 信号传导后看到的缺陷。然而，与早期阶段相比，适当的细胞迁移并不依赖于 HBP，而是需要流经主要的糖酵解分支。
新陈代谢可以通过其能量产生功能以外的机制影响细胞分化和组织模式化的想法已经存在了一段时间。到目前为止，代谢和细胞分化之间的大部分联系已经在表观遗传水平（调节基因表达的 DNA 修饰）上绘制。Cao 及其同事的工作是最早显示新陈代谢如何调节细胞信号状态的研究之一。这一概念得到了过去一年的几项研究的进一步支持，它使用基于干细胞的早期胚胎发育模型来确定新陈代谢与肠胚形成相关的各种其他信号系统之间的联系。
在发育中纠缠代谢和信号功能的进化原因可能是什么？鉴于协调原肠胚形成的信号系统的重要性，建立多层监管以严格控制和微调这些系统的活动可能是有利的。为此目的选择现有的代谢途径可能比从头开始发展新机制更容易。
Cao 及其同事的结果还提出了一些进一步的问题。作者指出，细胞的代谢状态与 FGF 的局部表达协同作用，以控制区域特异性细胞行为。这两个输入的相对贡献是什么？此外，为了促进原肠胚形成过程中细胞分化和运动的空间和时间控制，需要在空间和时间上调节通过葡萄糖代谢不同分支的流动。这背后的机制是什么？要找出答案，需要重新审视代谢活动的调节。
最后，用于研究代谢在发育中的调节作用的实验工具相当生硬——药物抑制剂缺乏完全的特异性，通路抑制难以控制，导致难以解释的广泛影响。推进这一研究领域将需要开发方法，例如人工激活酶或强制其降解的工具，从而能够更精确地操纵跨空间和时间的代谢途径。这种方法有望导致新陈代谢和信号传导的综合图景，其中，它们不是执行单独的功能，而是作为一个单元来指导发育。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08044-1
国自然试听课来扫码申请！
本次国自然试听课全程录像，如需要回看录像的，请扫码下方二维码免费领取
