【立项依据浓缩版】卵巢癌靶向的PARP抑制剂协同EZH2抑制剂的抗肿瘤疗效及机制研究

### 科研项目选题

#### 题目

卵巢癌靶向的PARP抑制剂协同EZH2抑制剂的抗肿瘤疗效及机制研究

#### 问题的重要性

卵巢癌是致死率极高的妇科恶性肿瘤，且对传统疗法常出现耐药。PARP抑制剂已在携带BRCA1/2突变的卵巢癌患者中显示出较好的疗效，但非BRCA突变患者和复发性患者的疗效有限。此外，EZH2抑制剂作为一种新型表观遗传药物，可调控基因表达，抑制肿瘤干细胞样特性，已在多种癌症中表现出抗肿瘤潜力。研究表明，PARP与EZH2在肿瘤细胞中通过DNA修复通路相互作用，二者的协同抑制作用可能会增强抗肿瘤效应。因此，探索PARP和EZH2抑制剂联合应用的机制对于卵巢癌治疗具有重要意义。

#### 目前研究难点

1. **非BRCA突变患者的疗效受限**：目前PARP抑制剂主要对BRCA突变患者效果显著，而在HR修复正常的患者中疗效较低。

2. **EZH2的多重作用**：EZH2在肿瘤进展中既有肿瘤促进作用也有抑制作用，需要明确其在不同基因背景下的具体作用。

3. **联合治疗的机制不明**：虽然已有研究探索PARP和EZH2抑制剂的联合疗效，但其具体的分子机制和潜在的耐药机制仍需进一步验证。

#### 创新点

1. **协同作用机制的探索**：通过靶向DNA损伤修复通路，明确EZH2在PARP抑制剂中的协同作用机制。

2. **表观遗传调控机制**：研究PARP和EZH2协同抑制对卵巢癌干细胞样特性和免疫逃逸的表观遗传调控效应。

3. **开发个性化治疗策略**：针对不同的基因背景（如BRCA突变状态）优化PARP和EZH2抑制剂的组合应用，提高疗效，降低副作用。

#### 拟解决的科学问题

- PARP和EZH2抑制剂如何协同作用抑制卵巢癌的生长？

- 不同基因背景下，EZH2抑制对PARP抑制剂敏感性如何影响？

- EZH2抑制剂是否可以逆转PARP抑制剂的耐药性？

#### 科学假说

假设：在卵巢癌治疗中，PARP抑制剂联合EZH2抑制剂可以通过抑制DNA修复通路和表观遗传调控，协同激活肿瘤细胞的细胞死亡途径并逆转耐药性。EZH2抑制剂通过调控癌症干细胞样特性和免疫微环境中的T细胞激活，提高肿瘤对PARP抑制的敏感性。

#### 参考文献（2020年后核心英文文献）

1. Zhang, X., Huo, X. Y., & Guo, H. (2022). Combined inhibition of PARP and EZH2 for cancer treatment: Current status, opportunities, and challenges. *Frontiers in Pharmacology*, 13. [Link](https://consensus.app/papers/combined-inhibition-parp-ezh2-cancer-treatment-current-zhang/02807c8f50845a9b8e56bea46f42a436/?utm_source=chatgpt)

2. Han, Y., Wei, Y., Yao, J., et al. (2020). Inhibition of CDK2 reduces EZH2 phosphorylation and reactivates ERα expression in high-grade serous ovarian carcinoma. *American Journal of Cancer Research*, 10(4), 1194-1206. [Link](https://consensus.app/papers/inhibition-cdk2-reduces-ezh2-phosphorylation-han/51c447df43a7576cb6cc0df0ba0d1dae/?utm_source=chatgpt)

3. Vo, H., Zeng, Q., Barbie, D., et al. (2022). Ex vivo treatment in high grade serous ovarian cancer demonstrates the benefit of EZH2 inhibition in combination with standard therapy. *Cancer Research*, Abstract 3264. [Link](https://consensus.app/papers/3264-vivo-treatment-grade-cancer-demonstrates-benefit-vo/48a09b3cea57514394f98c43ee2d0f0e/?utm_source=chatgpt)

4. Zhu, Y., Chen, X., Zhang, Q., et al. (2021). Anti-tumor activity of SKLB-0322, a novel EZH2 covalent inhibitor, in ovarian cancer. *Journal of Clinical Oncology*, 39. [Link](https://consensus.app/papers/antitumor-activity-sklb0322-novel-ezh2-covalent-zhu/6d32cd6a4cca56279a055502ed369876/?utm_source=chatgpt)

5. Chen, M. K. (2021). Efficacy of PARP inhibition combined with EZH2 inhibition depends on BRCA mutation status and microenvironment in breast cancer. *The FEBS Journal*, 288. [Link](https://consensus.app/papers/efficacy-parp-inhibition-combined-ezh2-inhibition-chen/40a3c26334845e6d8ea38c041a2def57/?utm_source=chatgpt)

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7. Wen, Y., Hou, Y., Yi, X., et al. (2021). EZH2 activates CHK1 signaling to promote ovarian cancer chemoresistance by maintaining the properties of cancer stem cells. *Theranostics*, 11, 1795-1813. [Link](https://consensus.app/papers/ezh2-activates-chk1-signaling-cancer-chemoresistance-wen/17f3b3f4af0c5f95a6f78f08d4395407/?utm_source=chatgpt)

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9. Kinjyo, I., & Adams, S. (2022). PARP-inhibition with IFNg in the ovarian tumor microenvironment induces immunogenic cancer cell death for sustained anti-tumor immunity. *The Journal of Immunology*, 176.15. [Link](https://consensus.app/papers/parpinhibition-ifng-tumor-microenvironment-induces-kinjyo/97d2626b11925114874b1c3753c4fcf2/?utm_source=chatgpt)

10. Appleton, K., Elrod, A., Shuford, S., & DesRochers, T. (2020). PARP inhibition in combination with pembrolizumab enhances cytotoxicity in ovarian cancer patient-derived 3D spheroids. *Immunology*, 80, 2244-2244. [Link](https://consensus.app/papers/2244-parp-inhibition-combination-pembrolizumab-enhances-appleton/222d13c135a6514cbf8d10aa70dbdc7d/?utm_source=chatgpt)

该研究将进一步揭示PARP和EZH2联合抑制在卵巢癌治疗中的潜力，并为个性化治疗提供科学依据。

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