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案例题目
靶向STING激动剂和TREM2抑制剂增强PD-1抑制剂对胰腺癌的抗肿瘤作用研究
立项依据
1. 研究的重要性
胰腺癌是一种恶性程度极高的消化道肿瘤，具有极低的五年生存率和高致死率。尽管免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂）已在多种肿瘤中取得显著疗效，但胰腺癌的独特微环境和免疫抑制特性导致PD-1抑制剂的治疗效果有限【1-2】。因此，探索新的免疫调控机制以增强PD-1抑制剂的疗效，已成为胰腺癌治疗领域的重要突破方向。
2. 目前研究现状与不足
近年来，STING（Stimulator of Interferon Genes）作为一种关键的先天免疫调控因子，在抗肿瘤免疫中发挥了重要作用。STING激动剂可通过激活肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫反应，增强T细胞的活性，从而抑制肿瘤生长【3】。然而，胰腺癌的免疫抑制性微环境大大限制了STING激动剂的效果。同时，TREM2（Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2）作为一种骨髓细胞受体，通过促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的免疫抑制特性，进一步削弱了STING通路和PD-1抑制剂的抗肿瘤效应【4-5】。
当前的研究显示，通过联合使用免疫激活剂与免疫抑制剂，可以部分增强胰腺癌的抗肿瘤效果。然而，如何通过STING激动剂和TREM2抑制剂的联合应用有效解除胰腺癌的免疫抑制微环境，进而增强PD-1抑制剂的疗效，仍然缺乏系统性研究【6】。
3. 创新点
本项目提出使用STING激动剂与TREM2抑制剂联合PD-1抑制剂的三联疗法，以解除胰腺癌中的免疫抑制微环境，并增强PD-1抑制剂的疗效。其创新性体现在以下方面：
双重免疫调控机制：首次将STING激动剂与TREM2抑制剂相结合，既激活抗肿瘤免疫反应，又抑制免疫抑制通路，为胰腺癌免疫治疗提供了全新的策略。
肿瘤微环境重塑：研究将深入探讨STING激动剂与TREM2抑制剂如何协同改变胰腺癌的免疫抑制微环境，增强T细胞的浸润和活性。
高转化潜力：本项目的研究成果将为胰腺癌患者提供更有效的免疫治疗方案，并有望为其他免疫抑制型肿瘤提供治疗借鉴。
4. 拟解决的科学问题
科学问题一：STING激动剂如何激活胰腺癌微环境中的抗肿瘤免疫反应，从而增强PD-1抑制剂的疗效？
科学问题二：TREM2抑制剂如何通过减少TAMs的免疫抑制性促进T细胞的抗肿瘤活性？
科学问题三：STING激动剂和TREM2抑制剂的联合应用是否可以有效解除胰腺癌的免疫抑制微环境，从而显著增强PD-1抑制剂的治疗效果？
5. 科学假说
基于以上分析，本研究提出的科学假说为：STING激动剂联合TREM2抑制剂可有效解除胰腺癌的免疫抑制微环境，增强T细胞浸润与活性，从而提高PD-1抑制剂的抗肿瘤效果。这一假说将在体内外胰腺癌模型中得到验证，以揭示STING激动剂、TREM2抑制剂与PD-1抑制剂三者的协同作用机制。
参考文献
Siegel, R. L., Miller, K. D., & Jemal, A. (2020). Cancer statistics, 2020. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 70(1), 7-30.
Adamska, A., Domenichini, A., & Falasca, M. (2021). Pancreatic ductal adenocarcinoma: Current and evolving therapies. International Journal of Molecular Sciences, 22(11), 5530.
Barber, G. N. (2020). STING: Infection, inflammation and cancer. Nature Reviews Immunology, 20(8), 512-528.
Massara, M., Persico, P., Bonavita, O., Molgora, M., & Mantovani, A. (2020). TREM2 in the immune tumor microenvironment. Cancer Immunology Research, 8(5), 702-708.
Colonna, M., & Butovsky, O. (2021). Microglia function in the central nervous system during health and neurodegeneration. Annual Review of Immunology, 39, 235-257.
Sivakumar, I. K., & Kannan, S. (2021). A review on immune checkpoint inhibitors in pancreatic cancer. Cancers, 13(5), 1126.
Kitajima, S., & Ivanova, E. (2020). Combined targeting of cancer resistance pathways for pancreatic cancer immunotherapy. Cancer Cell, 38(4), 487-500.
Martin, G. R., & Olson, M. R. (2021). Targeting immune checkpoints in pancreatic cancer. Frontiers in Immunology, 12, 657695.
Ramesh, A., Brouillard, A., & Martin, O. A. (2022). The potential of STING agonists in cancer immunotherapy. Trends in Cancer, 8(5), 400-415.
Zhang, X., & Fan, L. (2023). Immune checkpoint blockade in pancreatic cancer: Obstacles and novel strategies. Frontiers in Oncology, 13, 1098346.
本立项依据通过逻辑严密的科学假设和创新性的双重免疫调控策略，为胰腺癌免疫治疗提出新的研究方向，并为进一步的基础研究和临床转化应用奠定基础。
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