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2024-11-08
论文ID
题目：Glucose-sensitive insulin with attenuation of hypoglycaemia
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2024年10月16日
通讯作者单位：诺和诺德全球药物发现公司
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08042-3
主要内容：
科学家们已经设计了一种改良的胰岛素，可以在低血糖水平下降低其活性。这种葡萄糖反应性胰岛素可以防止糖尿病患者出现危险的低血糖。
糖尿病折磨着全球超过五亿人，每年导致近 700 万人死亡。该疾病的特征是血液中葡萄糖浓度高，这是由于激素胰岛素的产生不足或对胰岛素的反应受损。注射合成胰岛素可降低血糖，但运动或不吃饭会导致低血糖症（低血糖），这是糖尿病患者非常害怕的并发症，因为它会导致意识丧失、昏迷或死亡。为了避免这种情况，45 年前就开始尝试生产葡萄糖控制胰岛素从那时起，人们使用了许多策略，但没有成功。Hoeg-Jensen 描述一种葡萄糖调节胰岛素的工程设计，它可以响应葡萄糖浓度而改变自身的活性。
在没有糖尿病的人中，饭后葡萄糖的升高导致胰腺将胰岛素分泌到血液中，促进脂肪和肌肉中葡萄糖的代谢和储存，并阻止肝脏产生葡萄糖。这些作用共同将葡萄糖降低到正常水平，从而阻止胰岛素释放。
许多糖尿病患者会出现由高血糖症（高血糖）引起的长期并发症。通过严格控制血糖，可以降低或消除这些并发症的风险，包括失明、肾脏疾病和神经损伤。对于 1 型糖尿病患者（无法产生胰岛素的结果），可以通过每天注射几次胰岛素来实现这种控制，但这种方法会增加发生低血糖的风险。问题是，胰腺释放的胰岛素在几分钟内被代谢并迅速从血液中清除，而注射到皮下的胰岛素被缓慢吸收并且需要很长时间才能进入循环，之后它可以在体内保持活性长达 40 小时并将血糖降低到危险的低水平。作者通过一种改良的胰岛素解决了这个问题，这种胰岛素仅在血糖高时才有效，从而降低了低血糖的风险（图 1）。
Hoeg-Jensen 及其同事将葡萄糖结合大环（一种环形分子）和葡萄糖苷（一种化学来源于葡萄糖的分子）连接到胰岛素分子的不同部分。他们称这种改良的胰岛素为 NNC2215。大环被设计为具有葡萄糖结合腔，与其他分子相比，对葡萄糖具有适当的亲和力和选择性。这产生了一个开关：在低葡萄糖浓度下，葡萄糖苷结合在大环腔中，使胰岛素分子处于闭合构象中，几乎没有活性;当葡萄糖浓度增加时，葡萄糖与大环结合，取代葡萄糖苷并将NNC2215转化为更活跃的形状。作者使用一种称为天然质谱的技术来表明葡萄糖以剂量依赖性方式与 NNC2215 结合。
为了引发其生物学效应，胰岛素与细胞膜中称为胰岛素受体的蛋白质结合。使用计算机生成的结构模型和与纯化胰岛素受体的结合实验，作者证明NNC2215在高葡萄糖浓度下比在低葡萄糖浓度下更能与胰岛素受体结合。相比之下，长效人胰岛素与其受体的结合不会因葡萄糖浓度而改变。
当胰岛素与其受体结合时，细胞内会触发包含多种蛋白质的信号级联反应。通过测量胰岛素受体和通路中两种酶的激活，作者表明NNC2215刺激了培养细胞中的受体信号传导。其他实验表明，NNC2215增强了大鼠培养的脂肪细胞合成脂质的能力。重要的是，如果由 NNC2215 引发，这些影响取决于葡萄糖浓度，但如果由人胰岛素引发，则不取决于葡萄糖浓度。
接下来，作者将 NNC2215 注射到大鼠和猪体内，并观察到血糖有效降低，包括将其注射到猪皮下以模拟人类使用胰岛素时。在大鼠中，葡萄糖的降低与血液中的葡萄糖水平成正比。在糖尿病猪模型中，注射NNC2215时未观察到人胰岛素产生的低血糖。最后，使用缺乏胰岛素的大鼠研究葡萄糖诱导的 NNC2215 激活。在葡萄糖耐量测试（衡量身体对葡萄糖负荷的反应）中，作者发现葡萄糖诱导的NNC2215活性增加相当于人胰岛素剂量增加 30% 的水平。总之，这些临床前结果表明，NNC2215 对葡萄糖有反应，并且在血糖浓度高时比人胰岛素更有效地降低血糖浓度，而不会在血糖恢复正常后导致血糖浓度下降得太低。
为了获得难以捉摸的葡萄糖敏感胰岛素，学术界和制药公司采取了多种策略，包括使用可以从皮下释放胰岛素的水凝胶、聚合物或脂质载体，或者将胰岛素连接到与葡萄糖结合的分子上。NNC2215 是否实现了这个目标？Hoeg-Jensen 及其同事的临床前研究很有希望，但他们提出了几个重要的考虑因素。
首先，NNC2215必须能够对临床相关浓度范围内的葡萄糖产生反应。这项研究中的大部分数据是在 0-20 毫摩尔/升的葡萄糖范围内产生的，但大多数使用胰岛素的人的血糖浓度为 4-14 毫摩尔升−1饭后，尽量保持在 4.4-7.2 mmol L 的狭窄范围−1.NNC2215是否足够敏感，能够在这个更窄的范围内检测和响应葡萄糖水平的变化，目前尚不清楚。其次，治疗的目标是模拟胰腺释放胰岛素，这使胰岛素分泌增加 7-10 倍，而葡萄糖增加 2 倍。根据所提供的数据，NNC2215 能否实现这一目标并不明显。第三，需要临床试验来确定 NNC2215 对患者护理是否安全有效。
最后，科学家们使用基因工程创造了一组具有不同作用持续时间的胰岛素分子，范围从 3 到 42 小时不等。类似于用于治疗糖尿病患者的其他长效胰岛素分子，NNC2215仅部分覆盖了糖尿病大鼠葡萄糖耐量测试期间葡萄糖的增加。如果NNC2215在临床上使用，个人似乎还需要在进餐时注射速效胰岛素（在大约 15 分钟内开始起作用），以避免进食后血糖大幅飙升。尽管存在这些警告，Hoeg-Jensen 及其同事的工程胰岛素还是鼓励了葡萄糖敏感胰岛素是糖尿病研究的一个富有成效的领域，有可能减少这种疾病的衰弱后果。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08042-3
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