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肺转移是乳腺癌患者死亡的主要原因。因此，迫切需要有效的治疗方法来预防和治疗肺转移。
2024年11月4日，南京中医药大学文红梅，吴皓和劳伦斯伯克利国家实验室毛建华共同通讯在Cancer Research（IF=12.5）在线发表题为“NQO1 Triggers Neutrophil Recruitment and NET Formation to Drive Lung Metastasis of Invasive Breast Cancer”的研究论文，该研究揭示了NAD(P)H:醌氧化还原酶1（NQO1）调控肺转移的机制。NQO1通过防止PPIA（肽基脯氨酰顺反异构酶A）在关键半胱氨酸位点C161的氧化，稳定并上调PPIA。PPIA随后激活了CD147，这是一个促进细胞入侵的膜蛋白。此外，NQO1诱导的PPIA分泌调节了原发部位和肺转移部位的免疫微环境。分泌的PPIA与中性粒细胞上的CD147结合，并触发了中性粒细胞外陷阱（NET）和中性粒细胞弹性蛋白酶的释放，从而增强了肿瘤进展、侵袭性和肺部定植。药理学上靶向PPIA有效抑制了NQO1介导的乳腺癌肺转移。这些发现揭示了一个前所未有的NQO1-PPIA-CD147-NET轴，驱动乳腺癌肺转移。抑制这一轴可能成为限制乳腺癌患者肺转移的潜在治疗策略。![]()
乳腺癌（BC）是全球女性死亡的主要原因之一，主要是由于转移到肺等重要器官。肺转移会损害呼吸功能和生活质量，并将乳腺癌患者的中位生存期缩短至25个月。因此，迫切需要有效的治疗方法来预防和治疗乳腺癌的肺转移。NAD(P)H: 醌氧化还原酶1（NQO1）是一种细胞质酶，能够还原醌并保护细胞免受氧化应激。NQO1在多种固体肿瘤中被过度表达，包括乳腺癌，并且已被证明与乳腺癌的转移相关。然而，NQO1在这一过程中的分子机制和靶标尚不清楚。已有研究表明，NQO1可能通过调节肿瘤细胞代谢、糖酵解、乳酸生成和氧化还原稳态，影响肿瘤细胞的增殖和迁移（14-18）。但这些研究存在一些局限性，如：未能识别出介导NQO1诱导乳腺癌转移的特定氧化还原敏感蛋白；忽视了NQO1表达对肿瘤微环境及癌细胞与基质细胞之间的相互作用的影响。该研究的主要目标是通过定量巯基反应性谱分析（QTRP）蛋白组学方法，识别介导NQO1诱导乳腺癌转移的下游氧化还原敏感蛋白。QTRP是一种新颖且高效的化学蛋白组学方法，可以量化细胞或组织中对特定氧化还原变化敏感的反应性半胱氨酸残基。作者认为，QTRP能够筛选出NQO1操作的蛋白质靶向半胱氨酸残基，并获得相应的敏感蛋白。然后，作者验证了NQO1调控的靶点在乳腺癌转移中的分子机制。此外，作者还利用新兴的乳腺癌类器官技术，通过调控类器官中的NQO1表达，并将其原位植入模型小鼠的乳腺脂肪垫中。作者观察了NQO1表达对原发肿瘤和肺转移部位免疫微环境的影响，并研究了NQO1调控免疫微环境是否能影响原位肿瘤生长、迁移和远处转移。![]()
模式机理图（图片源自Cancer Research）
通过上述实验技术，作者发现了NQO1通过氧化修饰肽基脯氨酰顺反异构酶A（PPIA）促进乳腺癌肺转移的新机制。NQO1通过防止PPIA在其关键半胱氨酸161位点的氧化，稳定PPIA，进而激活其下游靶点CD147，这是一种促进细胞入侵的跨膜糖蛋白。作者还发现，NQO1诱导的PPIA分泌招募了中性粒细胞到原发和肺转移部位，导致中性粒细胞外陷阱（NETs）的形成和中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）的释放，进而促进肿瘤生长和肺部定植。此外，作者证明了药理学抑制PPIA可以有效阻断NQO1驱动的乳腺癌肺转移。
作者的研究揭示了一个新的NQO1-PPIA-CD147-NE轴，该轴驱动乳腺癌的肺转移，并为这种致命疾病提供了新的治疗靶点和策略。https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-0291![]()
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