聚焦肝病学年会：MASH诊疗新进展---曙光有望、路在前方！
健康
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2024-10-28 17:24
北京
代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）及其严重类型---代谢相关脂肪性肝炎（MASH）是我国面临的重大公共卫生挑战，负担沉重、形势严峻。其疾病筛查和诊断率有待进一步提高，且目前国内尚无获批上市的MASH针对性治疗药物。在“2024中华医学会肝病学分会学术年会”期间，一场关于MASH诊疗新进展的学术专题会吸引了众多参会者驻足关注。学术专题会由首都医科大学附属北京友谊医院尤红教授主持，北京大学人民医院饶慧瑛教授分享了题为“聚焦MASH诊疗——新进展新思考”的主题报告，聚焦临床前沿进展，共襄探讨MASH的无创NIT筛查/诊断技术的新进展、MASH治疗药物研发的新突破，并就未来发展方向进行了展望。《国际肝病》特将报告内容整理如下，以飨读者。
MAFLD是目前最常见的慢性肝病之一，影响全球约1/3的人口[1]，而且随着肥胖和2型糖尿病 (T2DM) 的流行，全球 MAFLD 患病率和发病率持续增高。最新数据显示，我国一般成年体检人群中肝脏脂肪变性、严重肝脏脂肪变性、进展期肝纤维化和肝硬化的发病率分别为44.39%、10.57%、2.85%和0.87%[2]。预计至2030年[3-4]，中国MAFLD患病人数可达3.1458亿，患病率22.2%；MAFLD中的更严重类型——MASH的患病人数达0.48亿例，患病率3.4%，MASH相关死亡人数预计将达到163,920例，目前MAFLD/MASH已经成为我国面临的重大公共卫生挑战（图1）。![]()
图1. 预计至2030年我国的MAFLD/MASH患者情况
（引自讲者幻灯）
从“有创”到“无创” —— MASH的NIT筛查/诊断技术新进展
MASH为MAFLD的一种严重临床类型，可进一步发展为代谢相关脂肪性肝纤维化和肝硬化。若不及时干预，可能导致肝功能衰竭甚至肝癌。因此，MASH的早筛、早诊、早治刻不容缓。同时，鉴于肝活检的诸多局限性，非侵入性检查（NIT）在MASH全程管理中的价值愈发突显。2024年6月，欧洲肝病学会（EASL）、欧洲糖尿病学会（EASD）和欧洲肥胖症学会（EASO）联合发布的MAFLD管理临床实践指南明确推荐（图2）[5]，对于成人MASH患者，推荐采用多步骤策略进行肝纤维化的筛查，首先采用无创血清学评分，如肝纤维化4项（FIB-4）， 对于肝纤维化高风险人群使用肝脏弹性成像等影像技术进一步评估肝纤维化（证据等级2，强推荐，强共识）。![]()
图2. NIT在诊断MASH的典型临床路径中的作用
（引自讲者幻灯）
NIT的重要价值不仅限于预测组织学严重程度，还可预测主要不良肝脏结局（图3）[6]。欧洲一项多中心队列研究表明[7]，经振动控制瞬态弹性成像（VCTE）和FIB-4能够根据MAFLD患者发生肝脏相关事件的风险对其进行准确分层，这两个指标的联合应用有助于识别需要专科诊疗的高风险患者。![]()
图3. 不同非侵入性检查指标的临床意义
（引自讲者幻灯）
近年来，磁共振技术的不断进展在影像学无创诊断中发挥了重要作用。在脂肪变性的定量检测方面，磁共振弹性成像（MRE）对MASH患者的明显纤维化、晚期纤维化和肝硬化具有良好的诊断性能[8]；磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）可用于根据肝脏脂肪定量对患者进行风险分层，其在诊断和定量肝脏脂肪方面优于受控衰减参数（CAP），但这种优势因无法在床旁检测普及而被削弱[9-11]。此外，在MASH的各类预测模型中，应用机器学习（ML）建模已经成为研究应用中的一个重要方向。与传统NIT相比，机器学习模型可以利用多种人口统计学和临床指标来预测纤维化的组织学分期，目前有研究显示其在灵敏度、特异性、阳性预测值和阴性预测值方面总体表现更好[12]。从“空白”到“突破” —— MASH治疗药物研发新进展
目前MASH的治疗仍存在诸多未被满足的临床需求（图4），包括能够逆转或阻止MASH病程进展的治疗。除了经美国FDA附条件批准的Resmetirom 外，全球范围内尚无其他针对MASH的新药获批[13-16]，目前我国尚无获批上市的MASH针对性治疗药物，未被满足的临床需求巨大。因此，MASH新药研发一直备受瞩目。![]()
图4. 目前MASH治疗存在诸多未被满足的临床需求
（引自讲者幻灯）
目前MASH领域在研新药涉及的治疗靶点众多，其中针对MASH病因——代谢功能紊乱相关的靶向药物，尤其以胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）为基础的单药单靶点、单药多靶点药物的研发热度居高不下。在这一背景下，胰高血糖素受体（GCGR）/胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）双靶激动剂崭露头角。该类药物的特点是可同时激活GCGR和GLP-1R，可通过两种不同的途径影响肝脏代谢（图5）[17-21]。GCG是胰岛α细胞分泌的一种由29个氨基酸组成的肽，其受体主要在肝脏表达。GCG可直接作用于肝脏，除了直接促进肝脏的脂肪酸氧化、减少胆固醇、三酰甘油的合成外，还具有促进脂肪组织的脂肪分解、增加能量消耗等作用。动物模型中发现，GCGR/GLP-1R双靶激动作用可增加能量消耗（提高代谢率），减少食物摄入量、延迟胃排空以及改善葡萄糖耐量[22]。GLP-1R激动作用（减少能量摄入）与GCGR激动作用（增加能量消耗）相结合，是一种颇具吸引力和研发前景的治疗方法[23-26]。![]()
图5. GCGR/GLP-1R双靶激动剂的作用机制
（引自讲者幻灯）
2024年欧洲肝脏研究学会（EASL）年会上发布了GCGR/GLP-1R双靶激动剂Survodutide在 MASH 伴纤维化患者（F1-F3）中的II期临床试验数据[26]，该研究达到了主要终点、次要终点等所有研究终点。![]()
图6. NCT04771273研究的试验设计和临床终点
（引自讲者幻灯）
该项随机、双盲、剂量探索II期临床研究（NCT04771273）纳入295例MASH伴纤维化（NAS评分≥4分且纤维化分期为1-3期）成人患者（BMI≥25 kg/m2），随机分为不同剂量治疗组和安慰剂组（图6）。
48周治疗结果显示（图7），与安慰剂组（18.2%）相比，高达83.0%的受试者（实际治疗，具有配对活检数据的F1-F3期MASH受试者）接受Survodutide治疗（4.8 mg）实现MASH组织学改善（NAS评分降低≥2分，且小叶炎症或气球样变分项评分降低≥1分）且无纤维化恶化（纤维化分期无任何上升）。64.5%的受试者（实际治疗，具有配对活检数据的F2-F3期MASH受试者）接受Survodutide治疗后，实现肝纤维化改善（纤维化分期下降≥1期）且无MASH恶化（图8）。接受Survodutide治疗后，87.0%的受试者（实际治疗，具有配对MRI数据的F1-F3期MASH受试者）实现肝脏脂肪含量降低≥30%（采用MRI-PDFF评估）。此外，Survodutide治疗后，受试者ALT水平降低37.5 U/L、AST降低29.4 U/L，受试者的体重、腰围、血压、血糖等多维临床终点均得以改善。除胃肠道不良反应外，Survodutide组与安慰剂组之间的不良事件发生率相似，总体耐受性良好。图7. 受试者（F1-F3期）接受Survodutide治疗后达到MASH改善且无纤维化恶化的比例![]()
图8. 受试者接受Survodutide治疗后达到纤维化改善且无MASH恶化的比例
（引自讲者幻灯）
上述研究数据提示，Survodutide在治疗成年MASH伴纤维化患者中具有临床获益潜力。基于此研究，2024年6月，Survodutide获得我国国家药品监督管理局药品审评中心的“突破性疗法”认定，拟用于MASH治疗。![]()
图9. Survodutide获CDE“突破性疗法”认定
（引自讲者幻灯）
MAFLD是一个日益严重的全球健康问题。在MAFLD 的各种类型中，其严重类型——MASH可发展为包括肝硬化、肝癌等终末阶段，导致相关死亡率增加。因此，MASH的早期诊断、高危因素的准确评估对预防及阻止疾病进展到晚期肝纤维化、肝硬化及肝癌至关重要。目前越来越多的NIT被应用于MASH临床管理的各阶段，识别高危患者并进行风险分层是目前无创诊断策略的重要目标。随着技术的进步及研究的深入，将会有更多经验证的无创、精确、简便的NIT得以广泛应用，进一步提升MASH的诊疗水平。在MASH治疗药物的研发方面，目前针对MASH治疗的各靶点药物研发方兴未艾（图10），如THRβ激动剂、PPAR激动剂、FGF-21类似物、以GLP-1R为基础的单靶点/多靶点药物等。其中，GCGR/GLP-1R双靶激动剂可通过多种直接和间接机制影响肝脏，其代表药物Survodutide治疗 MASH 伴纤维化患者（F1-F3期）的II期临床试验达到所有研究终点，于今年6月获得国家药品监督管理局药品审评中心“突破性疗法”认定，是一种颇具研发前景的在研药物，期待Survodutide的后续III期临床研究可进一步验证相关临床获益，造福我国广大MASH伴纤维化患者。![]()
图10. MASH治疗靶点汇总
（引自讲者幻灯）
参考文献：（上下滑动查看更多）
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会场花絮
首都医科大学附属北京友谊医院副院长，肝病中心教授，主任医师，研究员，消化内科博士研究生导师
现任中华医学会肝病学分会副主任委员
亚太肝病学会副秘书长兼执行委员
研究方向：消化系统肝脏疾病，特别是慢性肝病肝纤维化。在肝纤维化临床研究方面，牵头国家“十二五”和“十三五”重大传染病专项中“逆转乙肝纤维化肝硬化及阻断疾病进展的优化治疗”项目
主持国家自然基金重点项目和面上项目等
获得国家百千万人才项目，教育部新世纪优秀人才项目
北京大学人民医院主任医师、二级教授、博士研究生导师
北京大学肝病研究所所长
北京大学人民医院感染与肝病中心副主任
丙型肝炎和肝病免疫治疗北京市重点实验室副主任
非酒精性脂肪性肝病诊断北京市国际科技合作基地负责人
中华预防医学会促进消除病毒性肝炎工作委员会副主任委员
中华医学会肝病学分会委员、脂肪肝学组副组长
北京医学会肝病学分会副主任委员、丙型肝炎学组副组长
北京中西医结合学会肝病专业委员会副主任委员
（来源：《国际肝病》编辑部）
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