陈恩强教授：不明原因肝病诊断——综合多维度指标的精准判断

血常规中的各项指标能为肝病诊断提供关键线索，尤其在黄疸查因、门脉高压症查因及肝（脾）肿大查因等方面具有重要价值。

在黄疸的诊断中，血常规检测意义重大。溶血性黄疸通常表现为网织红细胞升高和（或）红细胞容积分布宽度增大，且常伴有贫血或铁超载现象。例如，在遗传性球形红细胞增多症（HS）合并吉尔伯特综合征（GS）的病例中，患者长期黄疸，此次因疲劳、发热入院。血常规显示血红蛋白降低、网织红细胞显著升高，腹部超声提示胆囊结石和脾肿大。进一步检查发现血涂片中有大量球形红细胞，骨髓红系增生明显，最终经基因检测确诊为HS合并GS。

此外，对于婴幼儿期或儿童期发病的高间接胆红素血症且存在溶血状态或贫血的患者，需重点关注红细胞和血红蛋白缺陷性疾病。若红细胞脆性增加，常提示原发性红细胞膜缺陷性疾病，如遗传性球形红细胞增多症；若红细胞脆性降低，则需注意葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症、地中海贫血和丙酮酸酶缺乏症等。

门脉高压症患者的血常规可能呈现一系或多系异常。肝外门静脉阻塞或肝静脉阻塞所致的门脉高压症，常见病因包括易栓症、骨髓增殖性疾病、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）等导致的血液高凝状态。例如原发性骨髓纤维化（PMF）患者，可能反复出现食管静脉曲张出血，血常规表现异常，肝活检显示髓外造血迹象，确诊后经针对性治疗，出血症状得到有效控制。

另外，非硬化性门脉高压患者若出现脾肿大但无脾功能亢进，甚至血细胞增多时，需重点鉴别骨髓增殖性疾病，如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、慢性白血病等；若出现一系或多系减少甚至骨髓衰竭，则需考虑骨髓增生异常综合征（MDS）、骨髓纤维化和PNH等疾病。

肝（脾）肿大患者若血常规出现多系异常，应警惕血液系统良恶性肿瘤，如白血病、淋巴瘤、组织细胞增多症等。若合并中性粒细胞减少或缺乏，可能是糖原累积病Ib型或Shwachman-Diamond综合征（SDS），SDS患者还常伴有胰腺功能不全和肝脏脂肪变。以贫血为主的患者，则需考虑血色病、卟啉病和溶酶体贮积病等，甲基丙二酸血症影响维生素B12代谢时也可表现为巨细胞性贫血。

肝生化指标异常是诊断不明原因肝病的核心依据，可分为孤立性指标异常和多项指标异常两种情况。

1、孤立性AST升高：可能源于肌源性损伤或巨谷草转氨酶血症。多数肌源性损伤患者伴有CK、CK-MB等酶水平升高，但部分患者仅AST升高，且少数遗传性肌病患者ALT升高幅度高于AST。曾有一名年轻男子，孤立性AST升高持续10余年，经全面检查，最终通过聚乙二醇（PEG）沉淀试验确诊为巨天门冬氨酸氨基转移酶血症。

2、血清GGT独酶异常：血清中GGT主要由肝脏产生，其独酶升高或缺乏时，需重点排查GGT1基因缺陷病，同时吸烟患者可能出现轻度GGT增高。

3、血清ALP独酶变化：ALP可源于肝或非肝组织，独酶升高时需鉴别非肝源性ALP升高（如骨源性）与巨碱性磷酸酶血症。

4、孤立性高胆汁酸血症：常见于钠牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）缺陷病，此为常染色体隐性遗传病，由SLC10A1基因缺陷致使NTCP功能障碍，影响胆汁酸进入肝细胞。如儿科NTCP缺乏症患者，多以黄疸为首发症状，生化检查常显示高胆汁酸血症和AST升高。

5、孤立性高胆红素血症：高间接胆红素血症常见于溶血性黄疸和UGT1A1缺陷病，高直接胆红素血症则多见于Dubin-Johnson综合征和Rotor综合征。

6、孤立性低胆碱酯酶血症：在无其他肝脏合成与储备功能下降依据时，应考虑先天性丁酰胆碱酯酶缺乏症（BCHE基因缺陷）。如一位中年女性患者以上腹部隐痛就诊，血清胆碱酯酶水平低，经基因检测发现BCHE基因复合杂合突变，确诊为此病。

当出现多项肝生化指标异常时，可参考动态R值判断肝损伤模式及演变。胆汁淤积型肝病在临床上较为棘手，通常当ALP水平高于1.5倍ULN且GGT水平高于3倍ULN时可诊断。同时，持续性低GGT可能提示胆汁生成或分泌异常的遗传缺陷疾病，如遗传性肝内胆汁淤积症（家族性肝内胆汁淤积症1/2/4/5/6/7型）、遗传缺陷的药物性胆汁淤积症、部分类型的ICP等。

凝血功能检测在不明原因肝病诊断中占据重要地位，尤其是凝血酶原时间（PT）和纤维蛋白原（Fib）。

1、PT延长伴Fib显著下降：若同时伴有其他肝功能指标异常，多提示肝脏合成功能受损，此时补充维生素K虽可使PT略有缩短，但往往难以彻底纠正凝血障碍。

2、PT延长而Fib无明显变化：应重点考虑胆汁淤积以及蛇毒、老鼠药中毒等情况，此类情况下补充维生素K常可有效改善凝血功能。

3、PT轻度延长但Fib显著降低：可能是先天性纤维蛋白原贮积病，FGG基因特定位置的突变（如284-375位氨基酸的错义突变和缺失突变）可引发该病，患者常伴有肝肿大。

D-二聚体增高对血栓性疾病，如血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、抗磷脂抗体综合征以及肝窦阻塞综合征具有重要提示价值。

高氨血症在不明原因肝病诊断中不容忽视，其病因在有无肝衰竭和肝硬化基础疾病时有所不同。

在此情况下，高氨血症最常见于各类肝性脑病。

需重点鉴别先天性门体分流、药物诱发及代谢紊乱等因素。先天性门体分流包括Abernethy畸形和门静脉-肝静脉瘘，超声血管或CTA检查有助于明确诊断。代谢紊乱引发的高氨血症病因多样，如尿素循环障碍、有机酸血症、氨基酸代谢障碍、脂肪酸代谢障碍等，多见于新生儿期、婴幼儿期或儿童期，但尿素代谢障碍、希特林蛋白缺乏症等可在青少年期或成人期发病。希特林蛋白缺乏症患者常伴有特殊饮食偏好，如喜食豆类、花生等高蛋白质食物，厌食甜食及谷类。若高蛋白饮食诱发高氨血症且血清尿素氮水平低，应高度怀疑尿素循环代谢障碍性疾病。其他遗传代谢性疾病通常需结合血质谱和尿有机酸检查进行综合判断。

肝损伤合并营养物质代谢障碍在不明原因肝病中较为复杂，青少年期和成人期发病患者的临床表现往往不典型，容易导致漏诊和误诊。

分析空腹能量代谢指标，如空腹血糖、血酮、血脂、游离脂肪酸、β-羟丁酸、乙酰乙酸、乳酸等，对诊断具有重要提示作用。推荐不明原因肝病患者进行空腹生化全套（包括肝肾功能、血脂、肌酶等）、血乳酸、血酮体及血尿质谱分析，以获取更多诊断信息。例如，氨基酸代谢病、碳水化合物代谢异常、脂肪酸氧化障碍、线粒体病、希特林蛋白缺乏症等疾病均会影响能量代谢，多在新生儿期、婴幼儿期发病，常表现为急性脑病、严重低血糖、代谢性酸中毒、肝衰竭或多器官功能损伤。部分患者受遗传和环境因素影响，呈慢性、反复发作或缓慢进展型，在儿童期、青少年期甚至成人期发病。

1、不明原因肝肿大、肝硬化合并空腹低血糖：需重点考虑糖原累积病，其中III、VI、IX型在成人期发病并不罕见，常合并混合型高脂血症、高尿酸血症、空腹高酮和高乳酸血症等代谢紊乱。

2、进食大量果糖（蔗糖）后发作性低血糖合并肝肾损伤：遗传性果糖不耐受症可能性较大。

3、严重低血糖合并多器官损伤：脂肪酸氧化障碍和线粒体病是重要考虑方向。低酮性低血糖是脂肪酸氧化障碍的重要提示，线粒体病常伴有严重的乳酸酸中毒。此外，升糖和降糖激素水平异常也可导致低血糖，当合并不明原因胆汁淤积或肝硬化时，需注意垂体柄阻断综合征（PSIS）。该病虽以婴幼儿期发病为主，但也有成人病例报道。

1、继发于胆汁淤积性肝病的高脂血症：其血脂变化与胆汁淤积病程直接相关，可按胆汁淤积性肝病的鉴别诊断思路进行分析。脂蛋白X的升高会影响此类患者的血脂检查结果，导致假性低密度脂蛋白升高。

2、遗传性或代谢综合征引起的脂代谢紊乱：常合并脂肪肝、皮肤黄色瘤及早发的心脑血管事件。遗传性脂代谢异常患者往往存在与BMI不相称的高脂血症（BMI偏低），血脂水平显著升高，易继发急性胰腺炎，病因需考虑家族性高甘油三酯血症、家族性高乳糜颗粒血症和胆固醇酯沉积病等。例如，有一位34岁西班牙裔女性患者，有高甘油三酯血症家族史，近期口服避孕药后出现高甘油三酯血症引发的急性胰腺炎发作。通过低脂饮食、胰岛素方案和降脂药物治疗，住院期间甘油三酯水平显著下降。

综上所述，不明原因肝病的诊断需要临床医生全面整合血常规、肝生化、凝血功能、血氨以及营养物质代谢等多方面检测结果，细致入微地采集病史，严谨完善体格检查，形成系统的临床思维，必要时借助肝组织病理和基因检测，从而实现精准诊断，为后续治疗提供坚实依据。