冯晓彬教授：钇-90树脂微球治疗肝癌的中国真实世界数据与未来展望
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2024-12-12 17:51
北京
在2024年ESMO Asia大会上，清华大学附属北京清华长庚医院冯晓彬教授报告了一项钇-90树脂微球治疗不可切除肝细胞癌的中国人群真实世界数据。通过对63例患者的治疗结果进行阶段性总结，研究揭示了钇-90治疗在肝癌中的显著疗效和优越性。《国际肝病》特邀冯晓彬教授对该研究数据进行解读，并深入探讨了影响疗效的预后因素，为未来患者选择和治疗策略提供了重要指导。冯晓彬教授还提出了将钇-90治疗拓展至其他部位肿瘤及解决复杂肿瘤治疗难题的新方向，展示了中国在肝癌治疗领域的最新研究成果，也期待为全球肝癌治疗的发展贡献中国智慧与力量。
《国际肝病》：您在研究中报告了63例接受钇-90树脂微球治疗的肝细胞癌患者的数据。您能详细解读一下这些数据的亮点吗？
冯晓彬教授：总体来说，这项研究的63例肝癌治疗数据虽然只是全国数据中的一小部分，但我们想在早期对这些数据进行阶段性总结，以期为未来更好的工作开展打下基础。2021年9月28日，在董家鸿院士的带领下，我们团队在海南博鳌乐城完成首例特许准入手术，成为国内首批实践者。从首例治疗至今，越来越多的医疗中心开始采用此技术，治疗病例数也不断增加。截至目前，清华长庚医院已完成300例治疗，全国范围内则接近2000例。我们正着手整合全国数据，而就清华长庚医院这63例治疗结果来看，疗效令人满意。这63例患者的基线数据反映了我国肝癌治疗的现状。从患者基础情况分析，BCLC C期患者占53.97%，伴门静脉癌栓（PVTT）的患者占44.44%，而BCLC B期患者较少，为22.22%，58.73%为多发病灶，42.86%肿瘤分布于双侧肝叶，平均最大肿瘤直径8.01±3.38 cm，41.3%的患者既往经过二线以上系统治疗。这表明，我国肝癌初诊患者中，仅有15%~30%能接受手术治疗，大部分（60%~80%）患者无法接受外科根治手术或肝移植。这与我国肝癌治疗的实际情况相符。经过钇-90治疗，这些患者整体病灶的疾病控制率（DCR）达到了87.3%，客观缓解率（ORR）达69.8%，中位无进展生存期（PFS）为11.5个月。治疗过程中并发症较少，患者治疗后反应温和，少有发烧、疼痛等严重不良反应。与传统TACE、HAIC等局部治疗相比，钇-90治疗显示出显著的治疗价值和优越性。这63例数据虽少，却基本展现了肝癌治疗的全部面貌。在这组真实世界数据中，有19%的患者成功实现降期，即这部分患者有可能通过降期后再切除或进行肝移植治疗。考虑到过去20年，无论靶向治疗、免疫治疗还是综合治疗，手术切除率一直维持在15%~30%，而钇-90治疗使剩余80%患者中再有19%的患者实现降期切除，整体肝癌治疗率提升至30%，这是我们这项研究的最大亮点。这项技术几乎使肝癌切除率实现了接近100%的提升，相较于过去的15%~30%，这一数据足以对我国肝癌治疗现状产生深远影响。当然，这63例中也包含一些为肝移植而进行的桥接治疗病例，他们本身可切除，但为肝移植先行肿瘤控制。这部分病例虽计入统计，但不影响整体切除成功率的评估。《国际肝病》：您的研究指出了一些影响疗效的预后因素，如最大肿瘤直径、PVTT等。这些因素是如何影响治疗结果的？对于未来的患者选择和治疗策略有何指导作用？
冯晓彬教授：这个问题在临床中极为重要，我们迫切需要重视并发现那些影响治疗效果的关键因素，以便精准选择适合的患者群体进行针对性治疗。任何医疗技术的应用都伴随着广泛的适应人群，但在这庞大的人群中，只有一部分属于最佳获益人群。以钇-90治疗肝癌为例，它适用于早期、中期和晚期的肝癌患者。对于早期肝癌，治疗主要目标是降低切除或移植后的复发率；中期患者则更注重控制肿瘤、增大余肝，从而扩大肝切除的适用范围，并同样降低术后复发率；而对于晚期患者，治疗的价值在于局部控制肿瘤，为患者争取更多的时间和空间，以延长整体生存期，并为后续的综合治疗，如靶向免疫治疗，创造更有利的条件，实现“1+1+1”的治疗效果。单因素分析显示，ECOG 0、BCLC A期、白蛋白水平＞35 g/L、单发肿瘤、无肝内转移、≤2线系统治疗及非肝硬化的患者肿瘤应答更好；ECOG 0、BCLC A期、甲胎蛋白≤1000 ng/mL、肿瘤负荷≤50%、单发肿瘤、最大肿瘤直径＜10 cm、无PVTT、无肝内转移、无远处转移和获得肿瘤应答的患者PFS更长。多因素分析显示，最大肿瘤直径＜10 cm、无PVTT、无远处转移和获得肿瘤应答的患者生存获益最为显著。有人可能会质疑，这些因素同样影响肝切除和肝移植的效果，那么如何体现钇-90的独特价值呢？关键在于，对于存在上述危险因素的患者，通过钇-90对肝内病灶的局部治疗再结合整体的靶向和免疫治疗，可以显著提升患者的整体获益。部分患者在治疗后甚至可能降期至可切除状态，这正是钇-90作为局部治疗在整体治疗方案中的重要贡献。未来，如何确定最大受益人群是我们需要深入探索的问题。从现有数据和经验来看，两类患者可能最终获得最大益处。第一类是那些因肿瘤巨大导致预留肝体积不足而无法近期实施肝切除的患者。对于这类患者，钇-90治疗不仅能有效控制肿瘤，还能促进对侧肝脏的再生，实现“一箭双雕”的效果。第二类是那些被评估为不能切除，但仅因少数指标超出肝切除适应证的患者。通过钇-90的治疗，有可能消除这些阻碍手术的因素，使患者有机会获得再次的降期切除。因此，这两类人群应是我们未来积极推动钇-90治疗的重点对象。通过精准识别和治疗这些患者，我们可以最大化地发挥钇-90的治疗潜力，为患者带来更大的生存获益。《国际肝病》：研究中是否观察到与钇-90树脂微球治疗相关的不良事件？在实际操作中，如何确保患者的安全？对于可能出现的副作用，您有哪些预防和处理建议？
冯晓彬教授：这个问题涉及到钇-90治疗肝癌技术的特性。总体来说，我们可以将钇-90治疗肝癌与常规技术，如经动脉化疗栓塞术（TACE）、载药微球或肝动脉灌注化疗（HAIC）进行对比，以揭示它们在控制肿瘤方面的本质差异。常规的TACE或载药微球更多地依赖于血管的堵塞或栓塞作用来切断肿瘤的血供，或使肿瘤细胞受到药物的直接杀伤。钇-90治疗肝癌主要利用带有核素和不同射线的微球进入患者体内，特别是肿瘤的微血管中，通过近距离的内照射导致肿瘤细胞DNA断裂，进而使细胞逐渐凋亡并被吞噬。这种治疗方式在机理上与常规方法有显著不同。相比之下，钇-90治疗在大多数患者身上产生的并发症相对轻微。许多患者在治疗后几乎感觉不到不良反应，除了股动脉穿刺点可能有些不适外，肝功能、血常规等指标与治疗前相比变化不大。根据我们的经验，在治疗一段时间后，80%~90%的患者会感觉钇-90治疗几乎是无感的，不仅无痛，而且从整体感觉和指标变化上都几乎没有察觉。这是因为钇-90的治疗效率远高于现行的TACE和HAIC治疗。因此，常规的TACE治疗后可能出现的血管性疼痛、肿瘤急性坏死引发的炎症因子释放所导致的疼痛、发烧和其他副作用，在钇-90治疗中很少出现。在我们的治疗数据中，迄今为止没有观察到任何严重的不良反应。最常见的是患者术后感到乏力和疲倦，少数患者可能会出现肝功能波动。这通常是因为这些患者之前已经历过多种治疗，而钇-90只是综合治疗措施中的一环。每次治疗，无论其性质如何，都可能对患者的肝脏功能产生一定影响。然而，尽管钇-90治疗相对微创，但它也可能成为压垮患者肝脏功能的“最后一根稻草”。因此，我们必须认识到，尽管其创伤、感觉和副作用都相对较小，但并非完全没有创伤。正性作用和负性作用实际上是同一作用的两个方面，关键在于它们是作用在肿瘤上还是剩余的肝脏上。全球范围内，钇-90治疗已进行了近30万例，确实存在一些严重的不良反应。不同患者可能出现的严重不良反应各不相同。钇-90治疗常见的不良事件为放射栓塞后综合征（Postembolization Syndrome, PES），其症状包括恶心、呕吐、疲劳和右上腹疼痛。这些症状通常是自限的，可以通过对症治疗进行管理，如使用止痛药和止吐药。此外，一过性肝毒性反应也较为常见，包括碱性磷酸酶、白蛋白、胆红素和转氨酶等的短暂性异常。以上不良反应往往表现轻微，症状往往在术后一周内出现后自行消退。在我看来，最严重的不良反应包括辐射性肺炎、肝功能衰竭以及其他脏器的异位辐射效应，这些不良反应往往与钇-90微球的异常分流有关。虽然我们不能100%杜绝这些情况的发生，但可以通过具体措施将这些并发症降到最低程度。在钇-90治疗之前，我们会常规进行一次模拟手术评估（Mapping），预估钇-90治疗疗效和安全性。我们会向肝脏肿瘤靶动脉注射一定剂量的99mTc-MAA，并通过SPECT/CT等手段评估模拟药物在患者肝脏内部及患者全身的分布情况。如果肝肺分流比例超过20%，发生辐射性肺炎的概率会非常高，我们通常会禁止患者进入下一个治疗疗程。对于肝功能的损害，我们必须谨慎评估。虽然追求肿瘤治疗的最大化效果很重要，但剂量必须受限于对侧肝脏的情况。如果肝脏已经经过多次反复化疗或其他治疗，剩下的肝细胞可能已经接近衰竭状态，此时钇-90治疗可能会成为压垮肝脏的“最后一根稻草”。目前，我们只能根据现有的检测和经验来判断患者是否适合接受钇-90治疗。虽然我们的措施适用于大多数患者，但仍有少数患者可能在所有检测均正常的情况下出现不良反应。因此，我们必须谨慎求证、认真操作，以将这项技术的最大作用发挥到极致，并将其危害缩减到最小。《国际肝病》：基于这项研究的结果，您认为未来在钇-90树脂微球治疗不可切除肝细胞癌方面还有哪些值得探索的研究方向？
冯晓彬教授：通过治疗63例患者的实践，我们看到了这项技术的强大潜力。然而，强大的武器，如核武器，用于战争可能带来毁灭，若用于转化为核电、核能，便可造福人类。作为医者，我们必须慎重思考、选择和利用这一强大“核药武器”。当前，它在肝脏肿瘤治疗上的显著效果让我们看到，若善加利用，定能为肝脏原发或各类来源的肿瘤患者带来福音。但我们并不能满足于此，我们还在探索能否将这项技术拓展至其他部位的原发性肿瘤治疗，以惠及更多患者。国外已有相关个案报道，钇-90已应用于胰腺癌、肾癌、妇科疾病及神经胶质瘤等领域，这些研究为我们提供了宝贵的参考。另一重要方向是如何解决复杂肿瘤的钇-90治疗难题。特别是当门静脉主干存在癌栓或肺脏出现转移时，常规钇-90治疗显得捉襟见肘。虽然它能有效控制肝脏内部肿瘤，但对癌栓和发生远处转移的肝脏肿瘤却效果有限，此时依赖于靶向和免疫治疗。然而，这些治疗方法的总体有效率并不理想，仅少部分患者能从中获益。鉴于此，我们萌生了新的想法：能否将钇-90或其他类似核素（如镥-177）与生物靶向技术相结合，通过生物靶向的引导，同时运用物理靶向的治疗手段，实现生物与物理靶向的双重作用，从而有效治疗远处转移和主干癌栓？这将为肝癌治疗开辟新的广阔空间，使更多患者在降期后有机会接受手术治疗。综上所述，未来我们将致力于探索这几个新的方向，以期为患者带来更加精准、有效的治疗方案。
《国际肝病》：您能分享一下参加ESMO Asia 2024会议的感受吗？本次会上，您关注了哪些热点研究，可以与我们简单分享一下吗？
冯晓彬教授：参加本次ESMO Asia会议，在浏览了众多壁报和论文后，我欣喜地发现，中国研究者的声音越来越响亮，备受瞩目。
以往，我们常说我国的病种繁多，更多时候，这种优势仅停留在经验或数量的层面上。然而，通过此次会议，我观察到国内研究者们不再仅仅提供数据，而是更多地呈现证据。他们通过各类研究，将成果提炼为宝贵经验，与亚太地区的同行们深入交流。我国学者的声音不只是物理意义上的声音，还指从数据到证据的转变，意味着我国学者的“声音”成为了推动亚太地区乃至全球肝癌和胃肠道肿瘤治疗指南进步的重要力量，让中国的经验走向世界，惠及全球肿瘤患者。从会议规模来看，本次ESMO Asia吸引了196位讲者，展示了700多篇壁报。其中，中国贡献的壁报数量接近300篇，占据了会议学术部分的近一半。肝癌转化治疗及新辅助治疗是热点探索方向，我国多项研究结果亮相本次大会，如海军军医大学附属第三医院报道的“Perioperative pembrolizumab and lenvatinib for resectable hepatocellular carcinoma: updated efficacy and safety results from the phase 2 NeoLEAP-HCC study”（围手术期使用帕博利珠单抗和仑伐替尼治疗可切除肝细胞癌：2期NeoLEAP-HCC研究的最新疗效和安全性结果），山东省立医院报道的“Hepatic artery infusion chemotherapy (HAIC) combined with camrelizumab and apatinib as conversion therapy for initial unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): A prospective, single-arm phase II trial”[肝动脉灌注化疗（HAIC）联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼用于初始不可切除的肝细胞癌（HCC）的转化治疗：一项前瞻性、单臂 II 期试验]，广西医科大学附属肿瘤医院报道的“Neoadjuvant therapy versus initial hepatectomy for resectable intermediate or advanced hepatocellular carcinoma (GUIDANCE002): a multicenter, retrospective cohort study”[可切除中晚期肝细胞癌的新辅助治疗与初始肝切除（GUIDANCE002）：一项多中心、回顾性队列研究]等。众多受邀讲者的参与，更是彰显了这一平台的重要性和影响力。因此，ESMO Asia无疑是一个值得高度关注和积极参与的平台。作为国内的钇-90治疗肝癌的领衔专病中心，我们团队也积极参与了这项前沿技术的探索和应用。我们不仅是国内首例特许准入钇-90治疗的团队，还在新加坡国立癌症中心总PI领导下，领衔了国内多中心钇-90治疗肝癌研究。该研究旨在探索钇-90联合“T+A”方案对中国肝癌患者的治疗效果，以寻找最佳治疗组合和受益人群。这项国际多中心RCT研究正在招募初诊未治的HCC受试者，受试者必须满足一下各项标准，才有资格参与本研究入排进一步筛选：（1）明确诊断为HCC（AASLD 2010诊断标准或组织学确诊），局部晚期，无肝外转移，但肿瘤负荷显著，即肿瘤局限于肝脏，超出“up-to-7”标准，和（或）肿瘤伴血管侵犯VP1-3和（或）VV1-2（由研究中心研究者酌情决定）；
（2）年龄21岁及以上，性别不限；
（3）既往未接受过肝脏治疗；
（4）既往未接收过针对HCC的全身性辅助或新辅助治疗；
（5）Child-Pugh A，最多6分；
（6）血液、肾脏和肝脏功能基本正常；
（7）预期寿命至少为3个月，无任何活性治疗；
考虑到钇-90和“T+A”较高的治疗费用，我们为符合条件的受试者提供了免费的研究药物，以期能为亚洲乃至全球贡献一个具有前瞻性的研究成果。我们坚信，通过这项研究，我们将能够揭示钇-90在肝癌治疗中的最佳适应人群、应用方式，以及核素与靶免联合方案的最大潜力。我们期待这项研究能够早日完成，为肝癌治疗领域带来新的突破。同时，我们也希望更多的受试者和研究者能够参与到这项研究中来，共同推动中国乃至全球肝癌治疗领域的进步。相信在不久的将来，中国将为亚洲和全球的肝癌治疗做出更大的贡献。
Bioscience Trends（SCI，IF 9.2）杂志编委Heathcare Science（科技部卓越期刊）青年编委从事肝胆胰外科一线临床27年，专注肝脏外科14年。以项目负责人主持国家自然科学基金、重庆市自然科学基金、北京市自然科学基金重点专题等多项课题。擅长肝脏原发性和继发性肿瘤外科诊疗及各类复杂肝切除、肝门部胆管癌根治等手术。2021年，在董家鸿院士带领下，组织团队在海南落地实施中国大陆首例Y90精准介入内放射治疗技术。先后发表中英文论文40余篇，获国家发明专利3项。参编《外科手术学第四版》及《精准肝脏外科学》，参译《幕内肝脏外科学》。作为项目执行人承建“国家肝胆标准数据库”，组织制定国内首部肝癌数据团体标准，已获全国56家联盟医院支持，获得全国信安标委二十周年优秀案例二等奖，并获国家卫健委办公厅“数字健康”通报表彰。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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