点击蓝字
关注我们
作者：张帆1 谢栋2
审校：孙超3
1 天津市蓟州区人民医院 药剂科
2 天津医科大学总医院 药剂科
3 天津医科大学总医院 消化内科
血管加压素是一种神经激素，主要作用于V受体，包括V1和V2受体。V1受体位于血管和子宫平滑肌细胞上，激活引起血管收缩。V2受体存在于肾小管集合管上，通过激活V2 受体，促使水通道蛋白合成，并嵌入肾脏集合管管腔侧的细胞膜，使集合管对“自由水”的通透性增高，增加了对水的重吸收，从而发挥抗利尿作用。
特利加压素是血管加压素的一种合成类似物，其原形对平滑肌无影响，进入人体后其末端甘氨酰基脱落后才转化为具有活性的9肽血管加压素。与V1受体的亲和力是V2受体的6倍，通过作用于V1受体导致内脏血管收缩，降低门静脉压力；同时，特利加压素可降低循环中的肾素浓度，减少血管紧张素Ⅱ合成，从而提高肾脏血流灌注和肾小球滤过率，增加肾血流量。
美国食品和药物管理局(FDA)已于2022年9月批准将其用于治疗肝肾综合征(HRS)[1]，但对于药物治疗的风险事件，英国药品和健康产品管理局(MHRA)于2023年发布消息，在1型HRS患者中使用特利加压素导致严重或致命的呼吸衰竭的频率高于之前已知的频率，同时特利加压素还增加脓毒症和感染性休克的风险，给予特利加压素前应控制患者新发呼吸困难或现有呼吸道疾病恶化，并在治疗期间密切监测。
特利加压素联合白蛋白治疗HRS的患者，如出现呼吸衰竭或液体过载的体征/症状，应考虑减少白蛋白用量，如果症状严重或没有缓解，则需停用特利加压素。欧洲药品管理局(European Medicines Agency)也批准了特利加压素除HRS外，还可用于治疗食管静脉曲张出血[2]。2023年1月，《中华内科杂志》发表了《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》，推荐血管活性药物特利加压素为食管胃静脉曲张出血一线治疗药物[3]。
终末期肝病(ESLD)这一概念提出于20世纪80年代，但迄今仍欠缺严格定义。结合肝脏的形态和功能，ESLD指各种慢性肝脏损害所致的肝病晚期阶段，主要特征为肝功能储备不能满足人体的生理需求，其范畴包括各种慢性肝病的终末期阶段，包括慢加急性肝功能衰竭(ACLF)、肝硬化急性失代偿(ADC)、慢性肝功能衰竭(CLF)和肝细胞癌[4]。
ESLD伴门脉高压患者临床表现复杂多样，常伴有多种并发症、预后较差，本文主要探讨HRS外，特利加压素在ESLD患者中还存在哪些潜在的临床应用。
一、
肝硬化门脉高压相关上消化道出血的治疗
一旦怀疑肝硬化食管胃静脉曲张出血时，早期应用降门静脉压及抗菌药物是首要的治疗方案。特利加压素已被推荐用于肝硬化伴急性食管胃静脉曲张出血的一线药物治疗，与无血管活性药物相比，特利加压素提高了48h内的出血控制率，并降低了住院病死率。与三腔二囊管相比，特利加压素显著减少了30d的再出血和输血需求[5]。
大量试验表明，与安慰剂相比，特利加压素在控制静脉曲张出血方面具有显著的临床疗效，与奥曲肽效果相似[6~9] 。有研究表明，持续静脉输注特利加压素可使降低门静脉压力的作用更加平稳，防止用药间期门静脉压力反弹，提高治疗成功率[10,11]。
治疗肝硬化急性食管胃静脉曲张出血时，推荐首次剂量为 4 h 内 1～2 mg，缓慢静脉注射(注射时间需＞1 min)或静脉持续输注；维持剂量为 1～2 mg/次，每6 h一次，静脉持续输注，持续 3～5 d，可根据出血严重情况和患者状态调整用药剂量和时长，一般用药时长≤5 d，每日最大剂量 ≤150 μg/kg。
纳入大量临床试验的研究表明，对于肝硬化急性消化道出血患者，若怀疑食管胃静脉曲张破裂是出血来源，则可在内镜检查前考虑使用特利加压素[12~14]。特利加压素在机制上降低门静脉/曲张静脉的压力，与内镜治疗协同互补，可有效控制出血及预防再出血。
同时，对于肝硬化急性消化道出血合并肾功能不全患者，可优先考虑使用特利加压素。一项多中心、回顾性研究发现，特利加压素与生长抑素或奥曲肽比较，可降低这部分(血清肌酐浓度>133μmol/L)患者的院内病死率(3.6% vs 20.0%，P=0.04)[15]。
二、
顽固性腹水的治疗
特利加压素能够减轻肾素－血管紧张素－醛固酮系统的激活，从而减少水钠潴留，改善对腹水的控制。对于肝硬化伴重度腹水或难治性腹水患者，若利尿剂无效或无法耐受利尿剂相关不良反应，则可考虑使用特利加压素。一项多中心研究发现，人血白蛋白与特利加压素联合应用治疗难治性腹水可以起到协同作用，这可能是由于人血白蛋白增强了特利加压素的缩血管作用[16]。
另外，Krag等人报告称，与安慰剂相比，无HRS的难治性腹水患者在使用特利加压素后，肾脏功能得到改善，并出现利尿作用[17]。其他研究也证实，使用特利加压素可改善无HRS患者的难治性腹水[18,19]。特利加压素在肝硬化伴腹水患者中的使用剂量尚未得到统一，基于用药安全性考虑，推荐参照特利加压素在HRS患者中的用药剂量为1 mg/次，每12 h一次，静脉持续输注。
《2021年美国肝病学会实践指导：腹水和HRS的诊断、评估和管理》指出，腹腔穿刺大量放腹水是治疗顽固性腹水的一线方案。人血白蛋白是预防穿刺相关后循环功能障碍的一线药物。有研究表明，特利加压素也可预防大容量腹腔穿刺术后引起的循环功能障碍(PPCD)[20]。
一项随机对照试验将接受腹腔穿刺大量放腹水的肝硬化患者随机分为特利加压素组(20例)和人血白蛋白组(20例)；特利加压素组患者在腹腔穿刺第0、8、16 h各给予静脉注射特利加压素1mg；特利加压素组与人血白蛋白组治疗后4~6d的血浆肾素活性和血浆醛固酮浓度均显著改善，且两种治疗方法的PPCD发生率相似[21]。
人血白蛋白与特利加压素联合应用治疗难治性腹水可以起到协同作用，这可能是由于人血白蛋白增强了特利加压素的缩血管作用。推荐特利加压素用于预防PPCD的剂量为腹腔穿刺第0、8、16h分别给予静脉注射1 mg。
三、
自发性细菌性腹膜炎的治疗
特利加压素可能对肝硬化伴或不伴血流动力学不稳定的细菌感染患者均具有一定的疗效。目前，抗菌药物是防治肝硬化伴细菌感染的主要方法。自发性细菌性腹膜炎(SBP)患者在接受抗生素治疗的同时，可考虑使用特利加压素改善全身血流动力学状态，促进微循环和组织灌注。对于肝硬化伴SBP且血清总胆红素 >4 mg/dl(1 mg/dl＝17.1 μmol/l)或血清肌酐浓度>1 mg/dl(1 mg/dl＝88.4 μmol/l)的患者，在抗生素治疗的基础上应用特利加压素或小剂量白蛋白联合特利加压素，在治疗后可获得改善，并且可降低心输出量和门静脉血流量，增加全身血管阻力[22]。对于肝硬化伴细菌感染患者，在抗生素治疗的基础上，可给予特利加压素治疗，推荐剂量为1mg/次，每6 h一次，静脉注射，持续1～3 d。
一项随机对照试验纳入了84例肝硬化伴脓毒性休克的患者，特利加压素组和去甲肾上腺素组各42例；每隔15 min调整一次特利加压素的给药速率，以维持平均动脉压≥65 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，输注速率为 1.3～5.2 μg/min(即24 h内给药总量为2～8 mg)；与去甲肾上腺素组相比较，特利加压素组患者48 h内平均动脉压达标率(69.1% vs. 92.9%，P<0.01)、48 h生存率(71.4% vs. 95.2%，P<0.01)、48 h内休克改善率(11.9% vs. 33.3%，P=0.02)和静脉曲张出血发生率(9.5% vs. 0%，P＝0.01)均更优，但两组28 d生存率差异无统计学意义(16.3% vs. 26.2%，P＝0.17)[23]。综上所述，对于肝硬化伴脓毒性休克患者，在抗生素治疗的基础上，可同时给与特利加压素治疗，但需根据平均动脉压的变化随时调整剂量。
四、
肌肉减少症和营养不良的治疗
肌肉减少症(简称肌少症)在肝硬化中较为常见，肝硬化对营养不良和肌少症发展的有害影响已得到广泛证实，提示不良预后和结局。门脉高压性肠病会导致肠道菌群紊乱，细菌产物移位，激活机体炎症反应，致使静息代谢率和能量消耗升高。同时造成肠道传输延迟，小肠细菌过度生长以及宏量/微量营养素吸收不良。腹水腹压机械性升高造成患者厌食症状明显，营养物质摄入减少，在腹水穿刺过程中也会产生额外的蛋白质丢失。在一项纳入19名等待肝移植的肌少症患者的欧洲地区小型试验中，特利加压素对改善肝硬化患者腹水、营养摄入和握力方面均有显著改善[24]。
五、
在肝切除术中的应用
外科手术切除是肝细胞癌有效的治疗手段之一。肝硬化门静脉高压可增加肝切除术后罹患并发症的风险。对于需要进行肝切除术的患者，也推荐使用特利加压素。特利加压素可降低肝切除术中和术后门静脉压力，且有助于减少术中失血量和输血需求，为手术提供更为有利的条件。
一项随机、双盲、对照试验共纳入了50例接受肝胆外科手术的患者，随机分为特利加压素组(25例，其中13例为肝切除术)和安慰剂组(25例，其中14例为肝切除术)，术中和术后4ｈ内分别给予特利加压素和0.9％氯化钠溶液；特利加压素的首次剂量为30min内1mg，静脉注射，此后以2 μg/kg/h静脉持续输注至术后4h；术中两组患者的中心静脉压中位数比较，差异无统计学意义(12.4mmHg vs 12.6mmHg，P=0.84)，但特利加压素可显著降低术中门静脉压力[(15.96±6.55)mmHg vs (16.48±5.04)mmHg，P<0.05]，减少术中失血量[(842.0±145.5)ml vs (1065.7±202.0)ml，P<0.01]，提升平均动脉压[(88.7±7.2)mmHg vs (83.9±7.0)mmHg，P=0.02］[25]。
另外一项随机对照试验，共纳入了84例接受两个肝段以上肝切除术的患者，随机分为特利加压素组(42例，其中19例肝硬化)和安慰剂组(42例，其中12例肝硬化)，术中分别给予特利加压素和0.9%氯化钠溶液；特利加压素的首次剂量为30min内静脉注射1mg，此后以2 μg/kg/h静脉持续输注至术后4h；术中特利加压素组患者的中心静脉压显著高于安慰剂组[(8.1±3.6)mmHg vs. (5.9±3.7)mmHg，P=0.01]，且特利加压素可显著减少术中失血量[(1351±887)ml vs. (1892±889)ml，P<0.01]和输血需求(30% vs. 64%，P<0.01)[26]。上述研究中特利加压素的用药剂量相对较大，但药物相关的不良反应少见。但是，目前的证据尚不足以支持使用特利加压素预防肝切除术患者的并发症。
六、
在肝移植术中的应用
肝移植是终末期肝硬化的主要治疗手段，急性肾损伤(AKI)是肝移植术后的常见并发症之一，可显著影响这部分患者的预后。在肝移植术后，特利加压素也显示出一定的应用价值。其通过改善全身血流动力学状态和肾功能，预防肝移植术后患者AKI，有助于提高整体预后。
也有人建议在肝移植围手术期使用特利加压素，一项随机、双盲、对照试验共纳入了41例接受肝移植术的ESLD患者，分为特利加压素组(21例)和对照组(20例)，术中和术后72h内分别给予特利加压素和0.9%氯化钠溶液；特利加压素的首次剂量为30 min内静脉注射1 mg，此后以2 μg/kg/h持续静脉输注，直至术后72 h。特利加压素组的术后AKI发生率(P＝0.04)、术后腹水引流量(P<0.05)和住院时长(P＝0.03)均低于对照组[27]。
虽然有个别试验证明了其临床获益，包括减少了对血管加压药的需求以及减少了移植后恢复期的AKI，但一项已发表的围手术期使用特利加压素对移植后血清肌酐的荟萃分析，并未证实其有益效果[28~30]。
七、
总结
作为倍受国内外指南推荐的一线治疗药物，特利加压素在ESLD及其多种并发症的治疗中具有广泛应用的潜力。应当注意的是，特利加压素的不良反应主要包括胃肠道反应、电解质紊乱、心血管系统和呼吸系统不良事件等，常可通过药物减量、停药或对症治疗后好转。其应用需在专业医生的指导下进行，根据患者的具体情况进行个体化用药。同时，特利加压素的治疗效果应该在监测下进行评估，以确保最佳获益。
【参考文献】
[1] Mallinckrodt Receives U.S. FDA Approval for Terlivaz® (terlipressin) for injection for the Treatment of Hepatorenal Syndrome (HRS). Retrieved September 15, 2022.
[2] New recommendations for terlipressin-containing medicines in the treatment of hepatorenal syndrome European Medicines Agency 2022.
[3] 中华医学会肝病学分会, 中华医学会消化病学分会, 中华医学会消化内镜学分会. 肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南[J]. 中华内科杂志, 2023, 62(1): 7-22.
[4] 2021年终末期肝病合并感染诊治专家共识.
[5] 2023年肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南.
[6] Walker S, Kreichgauer H-P, Bode JC. Terlipressin vs. Somatostatin in bleeding esophageal varices: A controlled,double-blind study.Hepatology.1992;15(6):1023-1030.doi:10.1002/hep.1840150609 .
[7] Abid S, Jafri W, Hamid S, et al. Terlipressin vs. octreotide in bleeding esophageal varices as an adjuvant therapy with endoscopic band 1670 A. R. SCHEINBERG ET AL.ligation: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Am J Gastroenterol. 2009 Mar;104(3):617–623.
[8] Seo YS, Park SY, Kim MY, et al. Lack of difference among terlipressin, somatostatin, and octreotide in the control of acute gastroesophageal variceal hemorrhage. Hepatology. 2014;60(3):954–963.
[9] Sridharan K, Sivaramakrishnan G. Vasoactive agents for the management of variceal bleeding: a mixed treatment comparison network meta-analysis and trial sequential analysis of randomized clinical trials. Drug Res (Stuttg). 2019 Aug 20;69(9):487–495.
[10] DING C , WU X , FAN X , et al , Hemodynamic effects of contin uous versus bolus infusion of terlipressin for portal hyperten - sion : a randomized comparison [J]. J Gastroenterol Hepatol ,2013,28(7):1242-1246,.
[11] JHA SK , MISHRA M , JHA A , et al . Comparison of continuous versus intermittent infusions of terlipressin for the control of a - cute variceal bleeding in patients with portal hypertension : An open - label randomized controlled trial [J]. Indian J Gastro -enterol,2018,37(4):313-320.
[12] ARDEVOL A , IBANEZ - SANZ G , PROFITOS J , et al . Survival of patients with cirrhosis and acute peptic ulcer bleeding com - pared with variceal bleeding using current first - line therapies J ]. Hepatology ,2018,67(4).1458-1471.
[13] LAU J , YU Y , TANG R , et al . Timing of endoscopy for acute upper gastrointestinal bleeding [ J ]. N Engl J Med ,2020,382(14):1299-1308.
[14] VILLANUEVA C , COLOMO A , BOSCH A , et al . Transfusion strategies for acute upper gastrointestinal bleeding [ J ]. N En - gl J Med ,2013,368(1):11-21.
[15] XU X , LIU B , LIN S , et al , Terlipressin may decrease in hospi -tal mortality of cirrhotic patients with acute gastrointestinal bleeding and renal dysfunction : a retrospective multicenter observational study [ J ]. Adv Ther ,2020,37(10):4396-4413.
[16] FIMIANI B , GUARDIA DD , PUOTI C , et al . The use of terlip - ressin in cirrhotic patients with refractory ascites and normal renal function : a multicentric study [ J ]. Eur J Intern Med ,2011,22(6):587-590.
[17] Krag A, Møller S, Henriksen JH, et al. Terlipressin improves renal function in patients with cirrhosis and ascites without hepatorenal syndrome. Hepatology. 2007 Dec;46(6):1863–1871.
[18] Bai Z, An Y, Guo X, et al. Role of terlipressin in cirrhotic patients with ascites and without hepatorenal syndrome: a systematic review of current evidence. Can J Gastroenterol Hepatol. 2020;2020:5106958.
[19] Xing F, Li S, Zhang JJ, et al. Observation of the therapeutic and characteristic effects of terlipressin on refractory cirrhotic ascites. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2019 Dec 20;27(12):982–988.
[20] Kulkarni AV, Arab JP, Premkumar M, et al. Terlipressin has stood the test of time: Clinical overview in 2020 and future perspectives. Liver Int. 2020 Dec;40(12):2888–2905.
[21] SINGH V , KUMAR R , NAIN CK , et al , Terlipressin versus al - bumin in paracentesis - induced circulatory dysfunction in cir - rhosis : a randomized study [J]. J Gastroenterol Hepatol,2006,21(1Pt2):303-307.
[22] SALMAN TA , EDREES AM , EL - SAID HH , et al . Effect of different therapeutic modalities on systemic , renal , and he - patic hemodynamics and short term outcomes in cirrhotic pa - tients with spontaneous bacterial peritonitis [ J ]. Eur J Gastro - enterol Hepatol ,2016,28(7):777-785.
[23] CHOUDHURY A , KEDARISETTY CK , VASHISHTHA C , et al .A randomized trial comparing terlipressin and noradrenaline in patients with cirrhosis and septic shock [ J ]. Liver Int ,2017,37(4):552-561.
[24] Chapman B, Gow P, Sinclair M, et al. Continuous terlipressin infusion is associated with improved diet intake and muscle strength in patients awaiting liver transplant. JHEP Rep. 2019 Aug;1 (2):107–113.
[25] MAHDY MM , ABBAS MS , KAMEL EZ , et al . Effects of terlipres -sin infusion during hepatobiliary surgery on systemic and splanchnic haemodynamics , renal function and blood loss : a double - blind , randomized clinical trial [ J ]. BMC Anesthesiol ,2019,19(1):106.
[26] ABBAS MS , MOHAMED KS , IBRAHEIM OA , et al . Effects of terlipressin infusion on blood loss and transfusion needs during liver resection : A randomised trial [ J ]. Acta Anaesthesiol Scand ,2019,63(1):34-39.
[27] REDDY MS , KALIAMOORTHY I , RAJAKUMAR A , et al . Double - blind randomized controlled trial of the routine perioperative use of terlipressin in adult living donor liver transplantation [J].Liver Transpl ,2017,23(8):1007-1014.
[28] Ibrahim N, Hasanin A, Allah SA, et al. The haemodynamic effects of the perioperative terlipressin infusion in living donor liver transplantation: A randomised controlled study. Indian J Anaesth. 2015 Mar;59(3):156–164.
[29] Kulkarni AV, Kumar K, Candia R, et al. Prophylactic perioperative terlipressin therapy for preventing acute kidney injury in living donor liver transplant recipients: a systematic review and meta-analysis. J Clin Exp Hepatol. 2022 Mar;12(2):417–427.
[30] Mukhtar A, Salah M, Aboulfetouh F, et al. The use of terlipressin during living donor liver transplantation: effects on systemic and splanchnic hemodynamics and renal function. Crit Care Med. 2011 Jun;39(6):1329–1334.
主编及作者简介
主编
➣ 孙超，男，副主任医师，本科毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士，日本兵库医科大学研究员。CNSLD第五届全国委员，中国人体健康科技促进会门脉高压专委会委员，中国营养学会高级会员，天津市互联网医学科普协会肝病学专委会副主任委员，天津市睡眠研究会青年委员会常委。
➣ 主持完成国家自然科学基金一项。执笔及参与4部临床指南/专家共识的编写，担任SCI期刊JCTH编委，高起点新刊PH & C编委、高起点新刊eGas首届青年编委。在EASL年会、APASL年会、JSH总会、KASL年会做口头发言，在AASLD年会做壁板展示，指导学生在ACN（亚洲营养大会）做壁板展示。
➣ 获得EASL的“Full Bursary”、APDW的“Travel Grant”、APASL的“Investigator Award”以及KASL的“Travel Award”奖励。以通讯作者在Clinical Nutrition, Briefings in Bioinformatics, Liver International, Cell Death & Disease等杂志发表SCI文章近80篇，他引1525次，h指数23，研究成果被ASGE和EASL发布的临床实践指南引用。
➣ 研究方向为细胞死亡/线粒体紊乱在肝损伤中的作用机制，体成分异常、营养不良、衰弱、睡眠障碍以及微量营养素对肝硬化/代谢相关脂肪性肝病的影响及干预措施。
通讯作者
➣ 谢栋，天津医科大学总医院消化带教临床药师。
• 美国药师协会培训MTM药师
• 中国医药教育协会中医药慢病防治工程委员会常务委员
• 中国中医药信息学会中医临床药学分会常务理事
• 中国民族卫生协会医师分会委员
• 中国临床药理学杂志青年委员会委员
• 天津市医疗健康学会临床药学专业委员会委员
• 天津市医疗健康学会药事管理专业委员会委员
➣ 获得发明和实用新型专利4项，主编和参编专著5部，参编技术标准和指南3项，获得全国比赛一等奖及医院青年岗位能手等奖项十余项。
第一作者
➣ 张帆，女，天津市蓟州区人民医院消化内科临床药师，天津医科大学总医院临床药师培训基地学员。
（来源：肝胆相照平台）
声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。
