大咖解读丨白雪帆教授：严重肝病肾损伤的新概念及新进展
健康
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2024-12-13 19:03
北京
肝肾综合征（HRS）是一种极其严重甚至危及生命的疾病，会影响某些晚期肝病患者的肾功能。第十届“丝路肝病”学术会议在古城西安召开，来自全国19个省市自治区及直辖市的500余名肝病和感染性疾病领域的专家学者们齐聚一堂，共同探讨学术前沿，交流最新研究成果。空军军医大学唐都医院感染病科白雪帆教授在大会上分享了严重肝病肾损伤的新概念及新进展，本刊特整理如下，以飨读者。
HRS是一种特殊类型的急性肾损伤（AKI），主要见于失代偿期肝硬化和肝衰竭患者病程中后期出现的功能性肾衰竭，肾脏无明显器质性病变，是以肾功能损伤、血流动力学改变和内源性血管活性物质明显异常为特征的一种综合征[1]。1978年，首次有关HRS的共识会议提出了初步的HRS诊断标准。1994年最终形成肝硬化难治性腹水和HRS新概念和诊断标准[2]。但真实世界诊治的肝硬化或其他严重肝病患者的肾损伤类型并不局限于HRS，原有的诊断标准并不能囊括临床面临的诸多病因和类型。2004年9月，5个国际医学组织提出以AKI代替急性肾衰竭（ARF），以全面反映这一综合征的疾病谱，并建立了急性肾损伤协作网（Acute Kidney Injury Network，AKIN），以促进不同国家、不同学科和不同组织的协作交流。2005年9月，AKIN成员讨论并初步确定了AKI的定义、诊断标准和分级诊断系统。2007年，AKIN的协作研究结果在Critical Care发表[3]。为了适应AKI的新标准，国际腹水协会/俱乐部（International Ascites Club，IAC）在2015年对HRS的诊断和分型标准做了修改[4]（表1），将肝硬化或严重肝病合并的AKI分为HRS-AKI和非HRS-AKI（HRS-NAKI）。HRS-AKI的诊断主要依据血清肌酐的变化，HRS-NAKI的诊断则主要依据估算肾小球滤过率（eGFR）的变化[5]。表1. 严重肝病合并急性肾损伤的诊断和分型标准（IAC,2019）
涉及HRS-AKI发病和加重的各种致病因素较多（图1）。门脉高压可使血管壁的剪切应力增加，导致内源性扩血管因子，如一氧化氮、一氧化碳和前列腺素等增多，引起高动力性循环导致的尿量减少。随着肝脏疾病的加重，内脏血管扩张和肾血管的收缩愈演愈烈，导致功能性肾损伤，但肾脏结构没有明显异常。醛固酮和血管加压素增加可以导致水钠潴留，加重腹水的形成[6]。以上发病机制在临床治疗中得到证实，即给予缩血管药物和白蛋白治疗，以缩减血管床容积和恢复有效血容量后肾功能损伤可以逆转。![]()
图1. 涉及HRS-AKI发病和加重的各种致病因素
肝硬化心肌病（CCM）可发生于27.5%~85.6%的肝硬化患者，其发病机制可能与全身炎症反应和门脉高压产生的剪切应力对心肌纤维产生的机械作用有关。CCM患者的心肌收缩力明显降低，舒张功能减弱，导致心输出量下降、血压降低，在HRS-AKI的发病中起到重要作用。CCM易导致肝移植和经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）术后预后不良。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和内脏交感系统（SNS）的激活可以引起肾动脉收缩和肾小球滤过率（GFR）减低。局部血管加压素和内皮素分泌增加引起肾小球血流量进一步减少。对于失代偿肝硬化患者，肾循环的自动调节受到门脉高压、心输出量和体内去甲肾上腺素分泌异常的影响出现障碍，难以维持肾脏的血流灌注和GFR。严重肝病患者常伴有全身炎性反应，表现为多种促炎因子如IL-6、IL-8、TNF-α、VCAM-1增多，此类患者的病死率明显高于没有炎性反应的患者。从肠道到门脉系统的细菌转位和内毒素血症是肝硬化门脉高压患者全身炎性反应的促发因素。细菌病原体相关分子模式（PAMP）的释放可以促进机体固有免疫的活化。其他各种致病因素如酒精、脂肪沉积等也可引起尿酸、S100蛋白分子、ATP和HSP等损伤相关分子模式（DAMP）释放并被机体固有免疫细胞识别，引发免疫应答和炎性反应。高动力性循环在HRS-NAKI表现不明显，而全身炎症反应是此类AKI的主要发病机理。有报道慢加急性肝衰竭（ACLF）患者中有29种细胞因子和氧化白蛋白明显增高，此类患者常合并多器官衰竭，对白蛋白和特立加压素的疗效较差。肾功能的损害程度与细胞因子的消长密切相关。肾病检可见慢性小管间质性损伤和肾小球的血管损伤等结构性损伤。细菌转位是HRS-NAKI的另一发病机制，可以通过激活半胱天冬酶增加促炎因子和脂多糖/内毒素的产生，直接诱导肾小管细胞凋亡。胆汁酸增多可以直接损伤肾小管，形成小管胆汁酸管型，堵塞肾小管。HRS-AKI与HRS-NAKI虽然发生机理相异，但是当HRS-AKI持续进展时也有重叠。观察发现随着疾病进展，约有60%的HRS-AKI对白蛋白联合特利加压素疗效变差。持续的肾实质缺血可以促进肾间质的炎性反应和肾小管坏死，并逐渐发展至HRS-NAKI。HRS-AKI病程持续超过6周，即使接受肝移植治疗肾脏功能也难以完全康复，说明出现肾结构性损伤。
HRS是功能性的肾损伤，大多数患者仍以严重肝病表现为主，肾损伤表现为sCr增加，尿沉渣检查多正常或轻微异常，尿蛋白阴性或轻度阳性，定量＜500 mg/d。对于大多数肾前性病因的HRS，尿钠通常＜10 mmol/L，部分患者尿量＜400 mL/d，病程早期部分患者可无明显少尿。HRS的临床诊断主要依据国际和国内指南的诊断标准，并排除其他类似的疾病。首先要排除继发性的肾损伤，如慢性肝病病程中出现的肾小球肾炎和血管炎，在慢性丙型和乙型肝炎患者还需要排除一些基础疾病。尿沉渣检测通常可以发现肾实质损伤的特征性表现如红细胞、红细胞管型和其他管型，以及明显的蛋白尿。有报道肾前性或感染相关的肾损伤比单纯的HRS更为常见。一些肝硬化患者可能在出现HRS之前即合并慢性肾病，在肝硬化病程中合并感染特别是自发性细菌性腹膜炎（SBP）即可诱发HRS，需要排查感染后IgA肾病。另外，还要排除急性肾小管坏死（ATN）。肝硬化发生消化道出血、SBP、脓毒症、低血压、应用非甾体抗炎药（NSAIDs）、氨基糖甙类抗生素或造影剂后均可以继发ATN。询问相关的病史、sCr迅速增加、少尿和尿沉渣检测发现暗褐色/颗粒/上皮管型，均有助于ATN的诊断。
各种病因如腹泻、消化道出血、过度使用利尿剂和NSAIDs可以诱发肾前性肾损伤，有时会与HRS的诊断混淆。当中止上述因素如停用利尿药、肾毒性药物和扩容后仍无改善者可以确定HRS的诊断。由于HRS不会引起肾实质的明显病变，所以有时肾活检可以作为鉴别的手段。肌酐的测定受到诸多因素的影响，可使临床医生高估肾脏功能。AKIN和IAC颁布的诊断新标准，用肌酐增加趋势代替肌酐测定的绝对值，即肌酐测定比基线增加26.5 mmol或50%，就可以诊断AKI，避免了sCr的误读。HRS的治疗首先需治疗原发肝脏疾病。通常随着肝病的缓解和康复，肾脏损伤也可随之改善，这点已经见诸许多肝移植后的患者。如果肝病无法缓解或治愈，那么HRS的治疗只能以支持治疗为主[5]（图2）。![]()
图2. HRS的发病机理和对应的治疗
HRS的常规治疗，首先停用各种肾毒性药物特别是利尿剂[7]。进行诊断和治疗性腹穿以排查SBP和腹腔间隙综合征，放腹水以减轻腹腔压力，改善肾血流灌注。输注人血白蛋白是继发于低血容量和胃肠道出血HRS-NAKI患者的重要治疗措施，也是HRS-AKI诊断标准中必需的步骤。缩血管治疗是HRS的主要治疗措施，一般与静脉输注白蛋白同步应用。特利加压素可以减少肾素和血管紧张素的释放，扩张肾血管，改善肾功能。最适合的治疗对象是符合HRS-AKI的诊断标准，而且没有治疗禁忌证，同时短时间内就能等到肝移植的患者。对于仅仅具有HRS诱因和部分临床表现、但不符合HRS-AKI诊断标准的患者，不建议应用特立加压素。不建议将特立加压素用于鉴别AKI患者是否是HRS-AKI。应答强弱与用药前肌酐的水平和肝病病情轻重相关，在治疗过程中应固定疗程和剂量治疗，以减少药物的副作用。对于有应答的患者，当sCr比基线值下降超过0.3 mg/dL就可以停药。对于无应答的患者，在达到最大耐受剂量2~4天后就可以停用。对用药患者应当每天多次观察其副作用，特别是各部位（手指、足趾、舌头、皮肤、阴囊等）的缺血现象，最严重的副作用是心肌缺血和肠缺血。另外需要关注可能出现的肺水肿和呼吸衰竭。特立加压素的替代药物首先是去甲肾上腺素（正肾素）；米多君和奥曲肽自1999年开始使用，与单用白蛋白比较，可以使肌酐下降幅度更大，减少病死率，但是二者的联合疗效仍不如特立加压素。TIPS能够减轻门脉高压、逆转高动力循环、减轻炎性反应，从而改善肾脏功能。然而目前尚缺乏较大样本的临床对照研究，因此不推荐TIPS用于治疗HRS。
肾脏替代治疗的HRS患者病死率没有显著下降，因此当前共识意见是肾脏替代治疗只用于等候肝脏移植的HRS患者。开始肾脏替代治疗的时机应当因人而异，可以参考患者的血容量、血清离子和酸碱异常的情况、利尿剂的耐受性以及治疗效果。
肝移植是当前HRS唯一具有确切疗效的治疗措施。近年肝肾联合移植的病例逐渐增多，有报告肝移植后大约20%的患者会出现肾损伤，联合移植的患者可能受益。细菌感染、过度使用利尿剂、大量放腹水、上消化道出血和胆汁淤积等二次打击均可诱发HRS。约30%的肝硬化腹水伴SBP可能进展为HRS，因此各种国际国内指南均推荐SBP治疗采用输注白蛋白，并预防性使用抗菌素，以减少HRS发生，慎用利尿剂和大量放腹水，慎用非特异性β受体阻滞剂（NSBBs）。HRS是严重肝病病程中后期出现的功能性肾衰竭/肾损伤，是以肾功能损伤为主、肾结构基本正常为特征的综合征。HRS的发病机理主要包括血流动力学改变、内源性血管活性物质明显异常、肾脏血流量减低。CCM和全身炎症反应起到重要作用。HRS的诊断标准和分型分期标准日臻完善，但是HRS-AKI和HRS-NAKI的临床鉴别诊断仍比较困难，简便特异的生物学检测指标有待开发和验证。HRS的治疗仍以特立加压素联合白蛋白输注为主，肝移植是目前唯一有效的治疗方法。![]()
参考文献：（上下滑动查看更多）
[1]肝硬化腹水诊疗指南 2023年版.
[2]VICENTE ARROYO, et al. Definition and Diagnostic Criteria of Refractory Ascites and Hepatorenal Syndrome in Cirrhosis. Hepatology, 1996, Vol 23, iss 1.
[3]Ravindra L Mehta, et al. Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care. 2007;11（2）: R31.
[4]Paolo Angeli, et al. News in pathophysiology, definition and classification of hepatorenal syndrome: A step beyond the International Club of Ascites （ICA） consensus document. J Hepatol. 2019 Oct; 71（4）: 811-822.
[5]Jerry McCauley, et al. Approaches to Chronic Kidney Disease. Springer 2022.
[6]中国肝硬化临床诊治共识意见（2023）中华消化杂志。
[7]Elisa Pose, et al. Hepatorenal Syndrome in Cirrhosis. Gastroenterology, 2024;166:588–604
（来源：《国际肝病》编辑部）
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