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病例介绍
患者薛某，女，以“发现乙肝标志物阳性1年”于2016年2月（19岁）首次就诊我院。
乙肝五项（雅培）HBsAg 27804.67 IU/mL，HBeAg 1375.79 S/CO，HBV DNA定量5.87E07 IU/mL；肝功能：ALT 21 U/L、AST 29 U/L，TBIL 7.7 μmol/L，DBIL １.83μmol/L；B超：未见明显异常；肝硬度：4.6 Kpa；既往史、个人史无特殊，否认肝病病史及家族史。
查体：神志清楚，精神可，全身皮肤、巩膜未见黄染，未见蜘蛛痣及肝掌，心肺腹查体阴性。
患者于2016.3.7行超声引导下肝脏穿刺活检术。肝脏组织病理提示：肝组织水肿，毛玻璃样变化，未见坏死，部分门管区淋巴细胞浸润，未见结缔组织增生，PAS染色部分糖原减少，MS染色未见特殊改变（图1）。
免疫组化检查：HBsAg强阳性表达，HBcAg阴性，符合HBsAg携带改变，G1S0，故门诊随访。
第一阶段治疗：2018.2予以TDF抗HBV治疗
门诊随防至2018年2月，监测乙肝五项：HBsAg 17057.31 IU/mL，HBeAg 1770.22 S/CO，HBV DNA定量1.69E08 IU/mL；肝功能：ALT 244.7 U/L，AST 190.5 U/L，TBIL 11.3 μmol/L，DBIL 2.0 μmol/L；肝硬度：5.4kPa；腹部B超未见明显异常。
加用TDF抗HBV治疗近2年后实现了病毒学、生化学应答，仍是持续“大三阳”状态（表1）。
第二阶段治疗：为求进一步获得HBeAg血清学转换，患者于2019.11.15（22岁）予以TDF+PEG IFNα联合治疗。
治疗24周时患者实现了HBsAg血清学转换，且抗-HBs进行性升高，高敏HBV DNA提示“Not Detected”，但HBeAg却持续低滴度阳性（图2）。
2019.2-2021.2 TDF+干扰素抗HBV治疗期间患者临床症状反应轻微，体重下降约5 kg，肝功持续异常，甲状腺功能异常：复查TSH：8.328 mIU/L↑，FT3、FT4正常（56周、2021.2）
患者现24岁，有生育需求。
存在矛盾：
（1）目前HBsAg阴性、抗-HBs阳性状态已持续半年，且目前抗-HBs＞200 mIU/mL；
（2）高敏HBV DNA检测不到；
（3）HBeAg始终低滴度阳性。
第三阶段治疗：于2021年02月停止PEG IFNα，继续TDF单药巩固治疗，单药TDF治疗48周时患者实现了HBeAg血清学转换（表2）。
表2. 第三阶段治疗患者肝功能监测结果
（1）2022年4月19日（56周/HBeAg阴转后两月），患者自查尿妊娠阳性，完善妇科超声：子宫增大伴宫内早孕（内见胚芽，未见明显原始心管搏动），孕囊周边积液。考虑胚胎停育，建议终止妊娠。遂在我院予以药物流产，于2022年4月22日行清宫术。
（2）2022年09月（76周/HBeAg阴转后七月），患者体检意外发现再次怀孕，此时已孕12周， 胎儿体健，患者要求继续妊娠。
患者在第1次意外妊娠后抗-HBs出现进行性下降，终止妊娠后出现回升，并在第2次意外妊娠后再次进行性下降，并在孕期持续下降（表3）。
2023年2月（分娩前1月）孕32周检查乙肝五项（雅培）：HBsAg 0 IU/mL， 抗-HBs 118.04 mIU/mL，HBeAg 0.372 S/CO，HBeAb1.41 S/CO，高敏 HBV DNA定量＜20 IU/mL，HBV RNA＜100 copies/mL。
第四阶段治疗：于2023年03月17日（分娩前10天）停服TDF
患者于2023年03月27日顺产1子（体重：3150g），产后2月（2023年5月）乙肝五项（雅培）：HBsAg 0 IU/mL，抗-HBs 188.53 mIU/mL，HBeAg 0.636 S/CO，HBeAb 1.4 S/CO，高敏HBV DNA定量＜20 IU/mL，肝功能正常，超声E成像4.7 kPa，CAP：227 dB/m。
现状：2024年6月：乙肝五项（雅培）：HBsAg 0 IU/mL，抗-HBs 83.24 mIU/mL，HBeAg 0.425 S/CO，HBeAb 1.38 S/CO，高敏HBV DNA定量＜20 IU/mL。
现分娩停药后1年9个月持续HBsAg血清学转换，HBeAg阴转，高敏HBV DNA定量＜20 IU/mL，HBV RNA低于检测下限，肝功能持续正常，达到乙肝临床治愈标准。
思 考
该患者19岁（2016年）首次在我院就诊，肝穿刺示G1S0，考虑为HBeAg阳性的慢性HBV感染，门诊随诊96周到2018年出现肝酶升高，考虑进入“HBeAg阳性慢性乙型肝炎”阶段，予以TDF治疗（2018.2-2019.11）84周后仍是持续“大三阳”水平。
进一步治疗联合PEG IFNα抗HBV治疗56周（2019.11-2021.2），在联合治疗24周的时候（2020.6）出现HBsAg血清学转换，但HBeAg持续阳性状态，遂于2021.2停用PEG IFNα，继续TDF单药巩固治疗到48周时患者（2022.2）出现e抗原阴转，并意外怀孕（2022.9）继而顺利分娩（2023.3），分娩时停TDF，现分娩停药后1年9个月，患者抗-HBs持续阳性，孩子发育正常。
患者从“HBeAg阳性慢性HBV感染”进展到“HBeAg阳性慢乙肝”，但是经过系统性治疗后，并未首先出现HBeAg血清学转换，而是在干扰素治疗期间出现了“HBsAg消失、抗-HBs出现，HBeAg持续存在”的状态。该患者在停用干扰素后逐渐出现HBeAg阴转，需警惕治疗期间HBeAg假阳性可能，不排除存在干扰素所导致的免疫因素的干扰，该现象尚需临床更多研究支持。另该患者的2次妊娠中均监测到孕期抗-HBs出现明显下降趋势、产后抗-HBs回升，体现了该患者在妊娠及产后免疫系统的状态改变，我们应结合患者免疫状态改变选择恰当的抗病毒治疗时机，以期达到临床治愈的目的。
总 结
01
重视育龄期乙肝女性患者的需求，应给予积极的抗病毒治疗。
02
根据患者个体化的情况，给予选择单药、序贯、序贯联合的抗病毒治疗模式。
03
针对干扰素治疗中出现的HBsAg血清学转换、HBeAg低滴度阳性的特殊现象，临床应给予更多精准的监测和判定，如排除检测试剂的干扰、通过高敏病毒检测手段反复检测、HBV RNA的辅助判断，以及自身免疫抗体的动态观察等临床综合因素的分析。当然，在临床情况不明时，我们主张予以NAs巩固治疗。
04
关注乙肝妊娠期女性的特殊免疫状态，多项临床研究报告，慢性HBV感染女性存在妊娠期免疫抑制，产后免疫活跃的现象，该患者的抗-HBs的动态变化也充分体现了这一特点，这为今后更多的育龄期及产后这一特殊人群的抗病毒时机提供思考。
专家简介
蔺咏梅
作者简介
魏丽
（来源：《国际肝病》编辑部）
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