点击蓝字
关注我们
年度盘点
2024
编者按：胆道恶性肿瘤（BTC）是一种起病隐匿、恶性程度高的消化道肿瘤，其治疗一直是临床上的难点和热点。近年来，随着免疫治疗和靶向治疗的快速发展，BTC的治疗迎来了新的突破。在2024中国整合肿瘤学大会（CCHIO）上，山东第一医科大学附属省立医院周旭教授进行主题报告，为肿瘤科医生盘点了BTC治疗领域的前沿进展。
周旭 教授
山东第一医科大学附属省立医院
胆胰外科主任
主任医师、医学博士、博士生导师
山东省立医院知名专家
山东省抗癌协会胰腺肿瘤分会主任委员
山东省老年医学学会肝胆外科专业委员会主任委员
山东省医学会神经内分泌肿瘤多学科联合委员会副主任委员
山东省医学会外科感染与重症医学学组副组长
山东省医师协会肝癌多学科综合治疗专委会副主任委员
山东省临床肿瘤学会胰腺癌专委会副主任委员
山东省研究性医院协会ERAS专业委员会副主任委员
山东省抗癌协会第六届理事会常务理事
中国抗癌协会中西整合神经内分泌肿瘤学会常务委员
中国医师协会门脉高压专业委员会委员
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会(MITPC)微创诊治学组委员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会(CSNO)外科营养学组委员
国际肝胆胰协会中国分会胆道结石外科专家委员会委员
《中华消化外科杂志》特约审稿专家
《临床普外科电子杂志》编委执行主编
一
BTC的分类及现状
自2010年起，国内外专家已将ICC并入BTC并独立分期。根据2022年CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南，BTC主要包括胆囊癌（GBC）和胆管癌（CCA），CCA大体可分为肝内胆管癌（ICC）和肝外胆管癌（ECC）两种亚型[1]。
BTC发病率、死亡率均呈上升趋势，起病隐匿、恶性程度高，中位总生存期不足12个月，70%患者初诊即晚期，一线化疗5年总体生存率5%~15%，亟需新的诊疗方案[2]。尤其在中国，胆道肿瘤负担重，早诊率低、治疗效果差；据国家癌症中心数据，2016年中国胆囊癌新发病约5.6万例，死亡4.1万例[3]。
根治性R0切除是治愈原发性胆囊癌患者的唯一方法，ICC唯一有效的治疗方法也是根治性切除[1,4]。然而，BTC患者初始可切除率低，复发率高，系统治疗是不可切除BTC重要治疗手段。对于复发、远处转移的不可切除BTC患者，应完善评估及MDT讨论，进行全身性系统治疗[5]。
二
晚期BTC一线免疫治疗新纪元
早期晚期BTC一线系统治疗仅有化疗，且疗效有限，中位OS不足1年。BTC在生长过程中会分泌免疫抑制物质，形成免疫抑制微环境，而免疫检查点抑制剂（ICI）通过阻断免疫检查点与其配体的结合，解除免疫检查点引起的肿瘤免疫逃逸，从而重新激活免疫细胞，增强免疫应答，但单独免疫治疗效果有限。化疗可能上调免疫检查点表达，诱导免疫原性细胞死亡，改变免疫细胞浸润，从而增强免疫治疗效果。因此，化疗联合免疫是BTC治疗突破点（图1）[6]。TOPAZ-1研究打破了GemCis化疗固守12年的系统治疗局面，开启晚期BTC一线免疫联合化疗的新纪元[7]。
图1. 免疫联合策略[6]
01
TOPAZ-1研究[7]：度伐利尤单抗是治疗BTC首个且唯一取得OS/PFS全面生存获益的免疫检查点抑制剂
TOPAZ-1研究是一项双盲、多中心、全球、随机Ⅲ期临床研究（NCT03875235），研究设计如图2。
图2. TOPAZ-1研究设计
主要终点方面，3年OS分析结果显示（图3），中位随访41.3个月时，度伐利尤单抗+GC的中位OS为12.9个月，3年OS率是对照组的两倍以上（14.6% vs. 6.9%），死亡风险进一步降低26%（HR 0.74）。
图3. TOPAZ-1研究中OS结果
TOPAZ-1研究OS亚组分析显示，初始不可切除患者OS HR为0.84，而术后复发患者的OS HR为0.56，相比而言术后复发患者的死亡风险下降更多，为44%，获益更显著。这就引出了一个思考：对于可切除BTC患者的术后辅助治疗是否可提前应用IO药物，而不是等其复发再考虑IO药物？这一问题有待后续进一步研究。
PFS方面，度伐利尤单抗联合化疗组 vs. 安慰剂联合化疗组的中位PFS为7.2 vs. 5.7个月（HR 0.75；P=0.001），1年PFS率比化疗组高近2倍（16.0% vs. 6.6%）（图4）。度伐利尤单抗联合化疗较好改善长期OS。
图4. TOPAZ-1研究中，中位PFS结果
此外，度伐利尤单抗联合化疗表现出缓解率高、起效快、持续缓解的特点。度伐利尤单抗联合化疗的ORR达26.7%，相对化疗组提升43%。
02
意大利真实世界研究[8]验证，度伐利尤单抗联合化疗治疗BTC患者OS/PFS显著获益，与TOPAZ-1结果一致
该研究为TOPAZ-1方案的首次真实世界研究，纳入不可切除、局部晚期或转移性BTC患者563例，旨在比较接受度伐利尤单抗联合顺铂/吉西他滨或顺铂/吉西他滨单药治疗的疗效。结果显示，在顺铂/吉西他滨的基础上加入度伐利尤单抗在晚期BTC患者的真实世界环境中可带来OS（14.8 vs. 11.2，P=0.0002）和PFS（8.3 vs. 6.0个月，P<0.0001）方面的生存获益。
03
KEYNOTE-966研究：进一步验证BTC患者免疫联合化疗一线治疗疗效
KEYNOTE-966是一项探讨帕博利珠单抗联合GP方案一线治疗晚期BTC随机、双盲、Ⅲ期临床研究[9, 10]。该研究于2024年ASCO年会上公布了其3年生存结果。中位随访36.6个月时，帕博利珠单抗联合GP vs. 安慰剂联合GP的中位OS为12.7 vs. 10.9个月（HR 0.86，95%CI：0.75~0.98；名义P=0.0099）（图5）。次要终点方面，PFS和ORR均无统计学差异（图6）[9, 11]。此外，KEYNOTE-966研究中TTR为2.8个月。
图5. KEYNOTE-966研究的OS结果
图6. KEYNOTE-966研究中PFS最终分析和ORR 3年随访分析
对TOPAZ-1研究和KEYNOTE-966研究的思考
看到此处，我们不禁再次将目光投向TOPAZ-1研究。TOPAZ-1研究和KEYNOTE-966研究均是在晚期BTC患者中进行的随机、双盲、Ⅲ期临床研究，二者在研究设计颇为类似，患者入组标准基本一致，主要终点一致。然而，值得注意的是，KEYNOTE-966研究在某些次要或探索性终点上，展现出了与TOPAZ-1研究不尽相同的结果。
KEYNOTE-966研究中：①试验组和对照组3年OS率无差异，OS-HR持续升高（2年随访分析时0.83，3年随访分析时为0.86）（图5）；②试验组和对照组在PFS和ORR上均无统计学差异；③KEYNOTE-966中，中位起效时间（TTR）2.8个月[12]，而TOPAZ-1研究中TTR 1.6个月[13]（图7）。这一差异揭示了两种免疫联合化疗方案在肿瘤响应速度上的不同。
图7. TOPAZ-1研究和KEYNOTE- 966研究中的TTR
免疫治疗快速起效在肿瘤内外科治疗中具有重要的意义。那么，在晚期BTC治疗中，免疫治疗药物在起效时间上的差异如何影响BTC晚期一线治疗、转化治疗及新辅助治疗策略的选择？相应地，患者的预后有何差异？这些问题对于优化BTC患者的治疗路径极其重要，是当前研究亟待深入探索的领域。
此外，同为免疫检查点抑制剂，两种免疫治疗药物如何选择？PD-L1抑制剂相比PD-1抑制剂同时结合肿瘤细胞与抗原呈递细胞表面的PD-L1，整体免疫疗效更强，恢复T细胞介导的抗肿瘤免疫作用，且不影响PD-L2的生理功能[14]。PD-1抑制剂治疗患者3级及以上不良反应事件发生率高于PD-L1抑制剂治疗患者（OR, 1.58; 95%CI：1.00~2.54）[15]。从这一方面而言，PD-L1抑制剂整体似乎更优。
三
晚期BTC免疫联合化疗探索方向
01
TopDouble研究：度伐利尤单抗联合吉西他滨为基础的化疗一线治疗中国晚期BTC患者
02
ALLEN方案（度伐利尤单抗+白蛋白结合型紫杉醇和仑伐替尼）探索疗效提升的可能性
03
度伐利尤单抗联合仑伐替尼及肝动脉灌注化疗治疗不可切除ICC的有效性和安全性
04
IMbrave151研究：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+GemCis治疗BTC
05
ZSAB-TOP研究：双免联合化疗探索疗效提升的可能性
06
瑞戈非尼+度伐利尤单抗（MEDI4736）治疗化疗难治性晚期胆道癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验
总结
晚期BTC系统治疗已迈向免疫治疗时代，但BTC患者的治疗需求仍远未被满足。“免疫+”方案百花齐放，联合策略的优化以进一步提高晚期BTC患者的治疗获益，将是晚期BTC免疫治疗未来的探索方向，而免疫联合化疗仍然是BTC研究一线的主流探索方案。
参考文献
1. 2022 CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南.
2. Michele Ghidini,et al.Cancer Manag Res. 2018 Dec 28;11:379-388.
3. Rongshou Zheng,et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016.Journal of the National Cancer Center,2022 1(2)1-9.
4. EASL. J Hepatol, 2023, 79(1): 181-208.
5. 胆道恶性肿瘤全程规范化管理中国专家共识（2023）.
6. Weifeng Zeng,et al. J Clin Transl Hepatol . 2023 Apr 28;11(2):490-501.
7. J W Valle et al. Lancet 2021; 397: 428–444.
8. Margherita Rimini, et al. Target Oncol. 2024 May;19(3):359-370.
9. R.S. Finn, et al. ASCO 2024, 4093P.
10. Kelley RK,et al. Lancet. 2023;401(10391):1853-1865.
11. Kelly RK et al. 2023 AACR, Abstract CT008.
12. Lancet. 2023 Jun 3;401(10391):1853-1865.
13. 2022 ESMO e-Poster 56P.
14. Maud Mayoux,et al. Sci Transl Med. 2020 Mar 11;12(534):eaav7431.
15. Yucai Wang,et al. JAMA Oncol.2019 Jul 1;5(7):1008-1019.
16. Huichuan Sun, et al. ESMO 2024, 45P.
17. Zhifang Li, et al. ASCO GI 2024, Abstract 504.
18. Front Immunol. 2024 May 10:15:1397827.
19. ASCO GI 2024, Abstract 435.
20. Jia Fan, et al. ASCO GI 2024, Abstract 475.
21. Goetze T, et al. ASCO GI 2024, Abstract TPS583
（来源：肿瘤瞭望消化时讯）
声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。
