门静脉血栓形成：诊断、治疗和未来临床研究的终点——ERN RARE-LIVER及VALDIG组综述

门静脉血栓形成（portal vein thrombosis, PVT）指的是门静脉及其分支、小分支的非恶性阻塞。PVT主要发生在慢性肝病患者中，如肝硬化、门脉-肝窦血管病或布加综合征等，也有极小概率发生在无基础肝病病史的患者中。对于早期PVT（6个月内），多普勒超声通常是首选的辅助检查方法，可以直接检测到门静脉的血栓或血流改变。增强CT常优于MRI，管腔内可显示出平扫期的高信号表现及增强门静脉期的无强化表现。慢性PVT包括6个月后仍未完全再通的PVT及门静脉海绵状变性。慢性PVT的诊断主要基于增强CT或MRI，主要特征包括无法辨认的门静脉，常伴有海绵状变性血管（即绕过阻塞区域扭曲的门-门侧支血管）。对于有经验的放射科医生，PVT的影像学诊断准确率在88%-98%之间，灵敏度和特异性在80%-100%之间。因此，对于消化科医生，理解并诊治PVT的难点重点应放在PVT的病理学变化及治疗规范方案中。

Lancet Gastroenterology and Hepatology杂志于2024年9月正式发表了一篇题为《门静脉血栓形成：诊断、治疗和未来临床研究的终点》的综述，在此我们选取了有关PVT的潜在机制及治疗方案加以摘译。

门静脉系统具有一些独特特征：不直接流入心脏；没有静脉瓣膜；起源于腹部器官的毛细血管，其分支形成广泛的肝窦网络；是一个低压系统。此外，门静脉系统是一个高顺应性、低阻力的系统，能够在进食后容纳大量血液，而不会显著增加门静脉压力。组织学上，门静脉壁由内皮细胞和内皮下结缔组织形成，包含散在的成纤维细胞，其外部被弹性纤维网络包围。门静脉系统的内皮细胞（尤其是PVT常发生的肝外系统部分）的详细特征尚不清楚。多项在健康个体中进行的单细胞转录数据分析提示，门静脉的内皮细胞表型与肝内其他内皮细胞有着显著区别，但与其他血管尚未进行比较（Su T, et al. Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2021;11(4):1139-1161；Zhang H, et al. Sci Transl Med 2021;13(614):eabd1206）。未来进行此类比较性分析有助于进一步解释PVT发病的相关机制。

在肝硬化中，由于门静脉高压，门静脉系统会出现门静脉直径增宽、静脉壁增厚（尤其是内膜层增厚）等一系列改变（WILSON JB. Gut 1961; 2(4):310-5）。来自体外和体内的临床前模型实验数据显示，压力引起的机械应力导致平滑肌细胞增大和数量增加，从而导致血管壁增厚（Malmqvist U, et al. Circ Res 1990;66(3):832-45；Albinsson S, et al. J Biol Chem 2004;279(33):34849-55）。需要肝移植的肝硬化合并严重门静脉高压患者的门静脉壁均会出现不同程度的内膜增厚，并伴有成纤维细胞数量增加（图1）。与未合并PVT的肝硬化患者相比，这些改变在合并PVT的肝硬化患者中更加明显（Driever EG, et al. Hepatology 2022;75(4):898-911）。因此，进一步研究这些病理改变机制及其对PVT的影响具有重要意义。

图1. 健康个体、肝硬化患者以及肝硬化合并PVT患者的瘀血和门静脉壁（图源自文献）

在肝硬化中，全身循环的止血系统会发生一些已被公认的变化，包括血小板、凝血因子、凝血抑制因子及血栓溶解相关蛋白含量降低，从而导致患者体内凝血系统似乎处于一个脆弱的平衡状态，既有低凝特征，又有高凝特征。例如，局部炎症反应会导致内皮细胞激活，释放出血管性血友病因子（von Willebrand factor, vWF）和凝血因子VIII等促凝蛋白，从而导致血小板和凝血系统的局部激活（Praktiknjo M, et al. Clin Transl Gastroenterol 2020; 11: e00123）。

然而，Driever等的研究质疑了肝硬化患者的门静脉循环处于相对高凝状态的假设。他们分析了从门静脉、肝静脉和颈静脉提取的样本中的炎症和凝血激活标志物，尽管与肝静脉的样本相比，门静脉中内皮细胞、血小板和凝血系统激活的标志物水平较高，但与颈静脉相比，门静脉的这些标志物水平无明显差异。因此，作者猜测：门静脉和肝静脉之间的凝血标志物水平差异主要是由肝脏对这些标志物的清除作用引起的，因此将门静脉与肝静脉中的标志物相比较，可能得出肝硬化患者中门静脉循环处于高凝状态这一错误结论（Driever EG, et al. J Thromb Haemost 2022;20(9):2075-2082）。Rahr等也观察到，即使不存在肝脏疾病，门静脉循环中的凝血系统激活标志物之一的纤维蛋白肽A水平也高于全身血液，但其他标志物无差异（Rahr HB, et al. Scand J Gastroenterol 1994;29(6):516-21）。

还有其他研究结果挑战了将肝硬化门静脉视为炎症性或高凝性的观点，比如：1）在Turon等进行的前瞻性研究中，凝血和炎症标志物并未被确定为PVT发展的预测因子，而门静脉高压的相关标志物完美地解释了PVT发展的风险（Turon F, et al. J Hepatol 2021;75(6):1367-1376）。2）Lisman课题组发现，PVT中常缺少经典的止血成分，如血小板和纤维蛋白（Driever EG, et al. Hepatology 2022;75(4):898-911）。3）PVT的特点之一为门静脉壁的内膜增生，这一现象可能是由于门静脉压力的变化引起的，而不是由凝血系统激活或早期血栓引起的。

一旦诊断为PVT，约三分之二的PVT血栓可能会自发缓解，这种情况更常见于部分性PVT患者和肝功能改善的患者中（Xu S, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2021;33(0):e423-e430）。然而，完全阻塞性PVT自发再通的发生率非常低。一项基于回顾性研究的荟萃分析发现，对于肝硬化PVT患者，抗凝治疗有着更高的（部分或完全）再通率（由42%升高到71%）、更高的完全再通率（由33%升高到53%）、更低的PVT进展率（由33%降低到9%），且出血并发症的发生率未增加（Loffredo L, et al. Gastroenterology 2017;153(2):480-487）。在PVT诊断后的6个月内立即开始抗凝的疗效最佳（Senzolo M, et al. Liver Int 2012;32(6):919-27）。此外，长期抗凝治疗适用于肝移植患者，以促进门静脉吻合。

越来越多的证据表明，长期抗凝治疗对肝硬化患者的获益超出了其对PVT的影响。首个证据来自一项随机对照试验，该试验评估了低分子量肝素（LMWH）预防PVT的有效性，研究对象为Child-Pugh评分B7至C10的肝硬化患者（Villa E, et al. Gastroenterology 2012;143(5):1253-1260）。在这项研究中，每天皮下注射40 mg依诺肝素可减少90%的PVT发生率，并将死亡率和肝功能失代偿率减少近70%；依诺肝素治疗与预防失代偿和死亡独立相关，但与PVT本身无关。

在另一项针对Child-Pugh评分B7至C10肝硬化患者的随机对照试验中，每天服用10 mg利伐沙班的患者门静脉高压相关并发症（主要是腹水）的发生率低于服用安慰剂的患者，且未增加主要出血事件的发生率（Sanchez AP, et al. J Hepatol 2023;78: S2-3）。

一项匹配良好的美国退伍军人队列研究显示，在患有房颤的肝硬化（主要是Child-Pugh A级）患者中，与未抗凝治疗的相比，服用华法林和直接口服抗凝剂组有着更低的全因死亡率和肝功能失代偿率（Serper M, et al. Hepatology 2021;73: 219-32）。

最后，一项纳入了五项非随机研究（总共500例肝硬化PVT患者）的荟萃分析比较了低分子量肝素或维生素K拮抗剂与未接受抗凝治疗的效果。结果显示，在调整混杂因素后，低分子量肝素或维生素K拮抗剂可改善总体生存率；抗凝治疗对患者生存获益与PVT再通无关（Guerrero A, et al. J Hepatol 2023;79: 69-78）。然而，需要注意的是，抗凝治疗的患者的非门静脉高压相关出血风险有所增加（由1.7%升高到9.7%，P<0.001）。相似的是，另一项荟萃分析显示，抗凝治疗提高了肝硬化PVT患者生存率（Valeriani E, et al. Thromb Haemost 2021; 121: 867-76；Wang L, et al. Adv Ther 2021;38: 495-520）。抗凝治疗的适应证总结在图2。

抗凝剂的选择基于血栓的类型（早期PVT或慢性PVT）、病史（如肠系膜缺血、肝移植患者等）以及患者的具体情况，特别是肝硬化的严重程度和并发症。对于早期PVT，尤其是那些伴有（或有风险）肠系膜缺血的患者，优先选择低分子量肝素，这是由于其半衰期短且药代动力学的可预测性。虽然尚未得到前瞻性研究评估，但有研究建议低分子量肝素在完全性PVT再通方面可能优于华法林（Loffredo L, et al. Gastroenterology 2017;153: 480-87）。由于抗凝血酶水平降低，抗Xa活性测定可能会导致过量给药，尤其是在晚期肝硬化患者中（Senzolo M, et al. J Thromb Haemost 2012;10: 1823-29）。磺达肝癸钠的优势在于每日一次给药，降低了肝素诱导血小板减少的风险，其疗效优于低分子量肝素，但增加了出血风险（尽管很小）（Senzolo M, et al. Am J Med 2021; 134: 1278-85）。

对于长期治疗而言，维生素K拮抗剂曾被用于肝硬化患者，并具有每日口服一次的优势。然而，由于肝硬化患者基线国际标准化比值（INR）升高，可能导致INR监测的准确性较差。血小板计数低于50×10⁹/L且服用维生素K拮抗剂患者的出血风险增加（Delgado MG, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10: 776-83）。相对于直接口服抗凝剂或低分子量肝素，维生素K拮抗剂的一个优势在于其逆转剂已被广泛应用。因此，对于等待肝移植的患者，若基线INR不显著升高，维生素K拮抗剂通常是首选。在大多数西方国家，器官分配政策是基于患者的MELD评分。然而，在使用维生素K拮抗剂的候选者中，MELD评分可能因INR的升高而增加，从而影响分配优先级。因此，在肝移植候选者中，应谨慎优先使用维生素K拮抗剂。

肝硬化患者曾被排除在直接口服抗凝剂治疗静脉血栓栓塞和预防房颤卒中的研究之外。然而，因直接口服抗凝剂不需要INR监测的便利性，其在PVT治疗中引起了越来越多的关注。但直接口服抗凝剂也可能导致INR升高，从而影响肝移植候选者供体分配的优先级（Lisman T, et al. Res Pract Thromb Haemost 2023;7: 100052）。尽管慢性肝病对阿哌沙班的代谢无明显影响，但对于失代偿期肝硬化患者，直接口服抗凝剂的药物积累仍是一个问题（Semmler G, et al. Liver Int 2021;41: 2159-70）。多项荟萃分析表明，肝硬化患者应用直接口服抗凝剂的出血风险（包括脑出血或胃肠道出血）与维生素K拮抗剂相似或可能更低。一项2023年发表的荟萃分析汇总了29项研究，发现与传统抗凝剂相比，直接口服抗凝剂可导致较低的总出血事件发生率和较低的主要出血事件发生率，在接受直接口服抗凝剂治疗PVT的患者中也是如此。

因此，在Child-Pugh A级肝硬化患者中，直接口服抗凝剂具有一定的应用前景，但在Child-Pugh B级肝硬化患者中需要谨慎使用，而在Child-Pugh C级肝硬化患者中应避免使用直接口服抗凝剂。需要进一步的前瞻性研究，包括药代动力学分析，以优化患者及直接口服抗凝剂的选择。此外，抗凝治疗的持续时间仍不明确，因为30%-40%的患者在停止抗凝治疗后的2-5个月内出现复发性血栓形成（Delgado MG, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10: 776-83；Amitrano L, et al. J Clin Gastroenterol 2010;44: 448-51；Rodríguez-Castro KI, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10: 820-21）。

尽管之前认为PVT是经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）的禁忌证，但现在越来越多地将其视为一种适应证。对于肝移植候选者，TIPS是闭塞性PVT实现再通的一种选择，也是部分性PVT患者抗凝治疗的替代方案。TIPS的目标是重塑门静脉主干并恢复门静脉血流，以便在移植手术期间进行端-端门静脉吻合。即使TIPS在作为PVT患者移植前的过渡疗法方面经常有效，但该技术仍有一定的局限性。PVT在MELD评分高的晚期肝硬化患者中更常见。然而，MELD评分高（>18）可能是TIPS的禁忌证，因为这增加了肝功能恶化和肝性脑病的发生风险（Ferral H, et al. Radiology 2004;231: 231–36；Horhat A, et al. United European Gastroenterol J 2021;9: 203-08）。此外，TIPS放置不当可能成为在肝移植手术过程中主要技术困难的来源。因此，在移植前，门静脉主干应保留3~4 cm未置入支架，支架的前端稍短于肝静脉与下腔静脉的汇合处。在这类患者群体（肝移植候选者）中，不应进行肠系膜静脉系统支架置入术。

第二个适应证为在抗凝治疗下肝硬化PVT仍处于进展的患者。这类患者药物依从性尚可（如通过治疗药物监测）且排除肝细胞癌，即使无出血或腹水病史，也可以考虑TIPS。但尚无数据表明在这种情况下TIPS优于抗凝治疗，因此应与专家团队讨论这两种选择。

TIPS手术的复杂性取决于血栓形成的时间、阻塞的程度及其范围（仅限门静脉或包括其他腹腔内静脉）。TIPS手术成功的关键要素包括：肝内门静脉分支的通畅性和超声下可见的（即使阻塞的）门静脉。然而，在伴有海绵样变性且无可见肝内门静脉的PVT患者中，TIPS技术成功率有所提高（Thornburg B, et al. J Vasc Interv Radiol 2017;28: 1714–21）。TIPS经脾或经颈静脉的会合方式尽管在技术上具有挑战性，但正迅速被多个中心采用和使用，使得这一术式逐渐专业化、规范化。这仍然是TIPS技术领域的一个挑战。

在非阻塞性PVT的患者中，TIPS的技术成功率为75%-98%，实现84%的患者再通（包括73%的完全再通）（Rodrigues SG, et al. Aliment Pharmacol Ther 2019; 49: 20-30）。在完全再通后，长期通畅性得以维持，可能不需要抗凝治疗。在阻塞性PVT患者中，即使是那些伴有海绵样变性或累及肠系膜上静脉的患者，有些研究报道的再通率可达65%-100%（Wang Z, et al. Radiology 2016;279: 943-51；Luca A, et al. Gut 2011; 60: 846-52）。在专业中心，总体并发症率约为10%，而在使用血栓切除术或溶栓后的并发症发生率甚至更高（Rodrigues SG, et al. Aliment Pharmacol Ther 2019; 49: 20-30）。

在评估肝移植适应证的过程中，应系统地使用CT或MRI成像进行详细评估，特别注意门静脉和肠系膜静脉的通畅性。此外，在注册等待肝移植后，5%-10%的患者会发生新的PVT，因此强烈建议所有等待移植的患者定期进行超声筛查。

肝移植的关键挑战之一在于恢复门静脉血流，以降低移植肝功能延迟恢复的风险，并防止移植后血栓形成（Kelly DM, et al. Liver Transpl 2011;17: 1448-56）。应尽可能避免吻合静脉狭窄和过长。然而，术前PVT仍是术后并发症的主要危险因素之一。术中策略应在仔细评估移植前血栓和门体侧支循环的影像表现的基础上加以确定。应尽可能恢复肠系膜静脉的生理性门静脉血流。对于仅累及部分脾-肠系膜静脉的PVT患者（Yerdel 1-3），应考虑包括血栓切除术、肠系膜静脉旁路移植术、肾-门静脉吻合术或大静脉与供体门静脉吻合术等术式。若手术忽视生理性门静脉回流（通常是在无脾肾分流或腔门静脉吻合术的情况下进行肾-门静脉吻合术），会造成移植后的预后差（Yerdel MA, et al. Transplantation 2000; 69: 1873-81；Ghabril M, et al. Transplantation 2016;100: 126-33）。在弥漫性脾-肠系膜血栓形成（Yerdel 4级）且无主要侧支回流的患者中，应仔细考虑平衡手术的风险与益处。对于一部分这类患者，可考虑在移植前进行门静脉再通、非生理性腔-门静脉吻合术或多器官移植。术后抗凝治疗的必要性仍存争议（Sanchez-Ocaña R, et al. Transplant Proc 2019;51: 83-86；Bos I, et al. J Thromb Haemost 2021;19: 2760-71），并应与外科医生共同决定。外科医生们可以更好地评估门静脉流量。对于有高凝状态、非生理性门静脉重建（或两者）或搭桥移植后的患者，建议长期抗凝治疗（Bhangui P, et al. J Hepatol 2019;71: 1038–50）。

早期PVT发生后，可迅速出现食管胃静脉曲张，并可能在随访的第一年内进展（Turnes J, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6: 1412-17）。因此，应对早期PVT患者进行静脉曲张筛查，并在未实现再通的PVT诊断后的一年内应重复内镜检查（de Franchis R, et al. J Hepatol 2022; 76: 959-74）。在无肝硬化的慢性PVT患者中，出血是门静脉高压最常见的并发症。在对178例无肝硬化的PVT患者进行的一项研究中，15%的患者中出血是PVT的首发表现，而在随访期间，16%的患者发生了出血。与肝硬化患者类似，粗大食管静脉曲张是静脉曲张出血的独立预测因子。尽管进行了二级预防，但在首次出血后的5年内，仍有多达47%的患者发生再出血（Noronha Ferreira C, et al. Hepatology 2016; 63: 1640-50；Spaander MCW, et al. J Thromb Haemost 2013;11: 452-59）。抗凝治疗并未增加静脉曲张出血风险（Plessier A, et al. NEJM Evid 2022; 1: a2200104）。基于对471次内镜检查的评估结果，发现在无肝硬化的慢性PVT患者中，在不停用维生素K拮抗剂治疗的情况下内镜套扎术似乎是安全的（Guillaume M, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2018;30: 563-68）。

鉴于这些发现，肝硬化患者的推荐措施可能也适用于无肝硬化的慢性PVT患者的急性静脉曲张出血的一级或二级预防管理（de Franchis R, et al. J Hepatol 2022; 76: 959-74）。基于/不基于TIPS的门静脉再通术已在内镜无法治疗的门静脉高压相关出血患者中实施。对于置入支架的患者，其再出血率低于10%（Fanelli F, et al. Dig Liver Dis 2011; 43: 78-84；Knight GM, et al. Hepatology 2021;74: 2735-44；Wei B, et al. J Vasc Interv Radiol 2023; 34: 187-94）。

门静脉胆管病定义为无肝硬化且伴有门静脉海绵样变性的患者中，胆管及胆囊壁的异常改变（Chandra R, et al. J Gastroenterol Hepatol 2001;16: 1086-92）。门静脉胆管病是由于胆道系统周围侧支血管形成所导致的，这些侧支血管对胆管产生压迫，导致胆管缺血性损伤、慢性炎症和纤维化，进而可能导致狭窄形成。尽管磁共振胆管造影显示门静脉胆管病的患病率高达80%-100%，但只有5%-15%的患者在确诊PVT后大约7年（0 - 24年）内出现症状（Dilawari JB, et al. Gut 1992;33: 272-76）。门静脉胆管病是否会随着时间推移而进展仍存在争议。

门静脉胆管病的临床分期通常分为无症状期和症状期，症状期包括腹痛、黄疸和胆管炎。胆管造影的表现包括外部压痕或压陷、浅表压痕或压陷、胆管不规则轮廓、狭窄、上游扩张、充盈缺损、胆管成角和胆管扩张（Llop E, et al. Gut 2011;60: 853-60；Shukla A, et al. J Clin Exp Hepatol 2017; 7: 328-33）。门静脉胆管病的分级基于胆管变化的严重程度：无异常（0级）；胆管树不规则或成角（1级）；压痕或狭窄但无扩张（2级）；伴有扩张的狭窄（肝外胆管 > 7 mm，肝内胆管 > 4 mm；3级）。目前，治疗并不基于这些胆管变化，而仅限于有症状的患者。经多学科讨论后，治疗措施包括单独或联合使用熊去氧胆酸、内镜下胆道引流、门静脉再通术和外科手术。大多数有症状的门静脉胆管病患者通过内镜清除胆结石后长期预后良好（Oo YH, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009; 21: 206-13）。

PVT可能会蔓延至肠系膜静脉，并导致4%~58%的患者发生急性肠系膜缺血，死亡率在10%-45%之间（Plessier A, et al. Hepatology 2010;51: 210-18）。在急性肠系膜静脉血栓患者中，肠切除相关的因素包括糖尿病（提示可能存在动脉粥样硬化相关因素）或血栓延伸至小静脉（Elkrief L, et al. Liver Int 2014;34: 1314-21）。由于尚无准确的临床或实验室标志物，急性肠系膜缺血的诊断依赖于CT，尤其是肠壁增厚、对比增强减少或消失、肠扩张、肠壁内积气或门静脉气体等肠道损伤的征象（Copin P, et al. Eur J Radiol 2018;105: 87-95）。首选的治疗包括早期抗凝、肠道减压、质子泵抑制剂和口服广谱抗生素，其报道的肠坏死和死亡率较低（Bala M, et al. World J Emerg Surg 2017;12: 38；Nuzzo A, et al. Am J Gastroenterol 2019;114: 348-51）。在肠穿透性坏死情况下，需要进行肠切除术，随后进行延期吻合术。

在一项对67例急性肠系膜动脉和静脉缺血患者的前瞻性研究中，器官功能衰竭、血浆乳酸水平大于2 mmol/L以及CT扫描显示小肠扩张大于2.5 cm是肠穿透性坏死需要手术切除的独立预测因素（Nuzzo A, et al. Am J Gastroenterol 2020;115: 1902-05）。然而，与急性肠系膜静脉缺血患者相比，肠系膜动脉缺血患者中这些因素的预测价值更准确。溶栓治疗仅在少数病例中进行了评估，结果显示静脉再通率约为20%，但出血风险高达90%（Acosta S. Semin Vasc Surg 2010; 23: 4-8）。基于这些初步数据，对于尽管接受治疗但临床状况恶化的患者，有经验的医学中心应仔细评估溶栓治疗，以免开腹手术和肠切除术。尽管证据有限，具有急性肠系膜缺血病史的患者通常被认为有长期抗凝治疗的指征（de Franchis R, et al. J Hepatol 2022;76: 959-74）。

慢性PVT患者可能会出现慢性或反复的腹痛。患者应进行增强CT检查，以排除血栓复发，特别是在小侧支或分支静脉中的复发。在极少数情况下，肠系膜静脉血栓形成与肠道狭窄相关，这通常是由于先前的肠道缺血所致。诊断主要基于小肠梗阻的症状以及影像学（CT肠造影）显示的良性小肠狭窄。最后，在无明显的血栓复发情况下，慢性腹痛与单纯的门静脉海绵样变性有关。门静脉再通对于治疗这些症状的效果存在争议（Artru F, et al. JHEP Rep 2022; 4: 100511）。极少数情况下，门静脉海绵样变性患者可伴有蛋白质丢失性肠病，其与门静脉高压相关的淋巴引流受损或肠道通透性增加有关（Noronha Ferreira C, et al. Hepatology 2016; 63: 1640-50）。