6个FDA上市眼用制剂NDA审评复盘和非临床解析
文摘
2024-11-29 18:02
上海
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眼用制剂是指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。眼用制剂多数为溶液或胶体溶液，少数为混悬液或油状液等液体制剂（如滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液等），半固体形态的眼用制剂包括眼用凝胶、眼膏剂等，此外临床中也使用眼用膜剂、接触眼镜（Contact lens）、插入剂（inserts）等固体形态的眼用制剂。目前眼用制剂开发热点主要集中在黄斑病变、视网膜营养不良、糖尿病视网膜变性等疾病。本文科志康将汇总FDA批准上市的6款生物制品眼用制剂产品的审评信息，主要针对非临床部分进行解析，以展示眼用制剂获批上市的全过程、阐述眼用制剂非临床研究特点，为业内眼用制剂的发展提供一些助力。产品信息
表1 FDA眼用制剂产品获批信息
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审评时间
表2 FDA眼用制剂产品获批过程
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表3 FDA眼用制剂产品获批过程
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非临床研究要点解析
对FDA已上市的六款生物制品眼用制剂进行了全面的非临床研究，目前已上市的生物制品主要为单克隆抗体、重组蛋白等类型，仅有LUXTURNA一款药物为基因治疗产品。LUCENTIS：该款药物是一种重组人源化抗体片段，适应性为湿性黄斑病变（nAMD）,作用机制主要通过抑制血管内皮生长因子（VEGF-A），该因子的水平在湿性 AMD 和其他眼科疾病（如糖尿病性黄斑水肿 DME、视网膜静脉阻塞 RVO）升高。在体外试验中，通过等离子共振分析评价药物与多种VEGF亚型的结合能力，结果表明与三种VEGF亚型有高亲和力。在体内试验中，在豚鼠体内评价皮下注射药物后对VEGF诱导的通透性的影响。![]()
EYLEA：该款药物是一种重组融合蛋白，适应症为黄斑病变（AMD）、糖尿病视网膜病变（DR）等，作用机制主要通过抑制内源性VEGF受体与VEGF-A的结合和激活。在体外试验中，通过测定与VEGF家族的平衡结合常数、阻断VEGFR2磷酸化，对药物作用机制充分验证。由于湿性AMD导致异常血管生成，这些血管通常来自脉络膜血管（CNV），并且与VEGF的过表达密切相关，在体内试验中，采用食蟹猕猴脉络膜新血管生成(CNV)模型、视网膜病变小鼠模型进行药效学评价。![]()
LUXTURNA：该款药物为一种重组腺相关病毒血清型2(AAV2)载体，表达人类视网膜色素上皮65kd 蛋白(hRPE65)的基因，用于治疗确诊的双等位基因 RPE65突变相关性视网膜营养不良患者。在体内试验中，主要采用RPE65突变犬，评价其瞳孔反应及对RPE65蛋白的影响。![]()
OXERVATE：是一种重组人神经生长因子（rhNGF），在结构上与人体内生成的、眼组织当中的神经生长因子（NGF）蛋白质完全相同。NGF能够与泪腺上的受体相结合，从而刺激泪液分泌，为眼睛带来润滑和自然的防护屏障，使其免受病原体侵袭和伤害。并且，已被证实其对角膜神经支配具有支持作用，能够恢复神经营养性角膜炎中受损的神经功能。在体外试验部分，评价了重组人生长因子和小鼠神经生长因子对PC12、SH-SY5Y细胞的影响，以及评价了神经生长因子对兔卵巢细胞的作用。在体内试验部分，采用大鼠部分视神经损伤模型、大鼠视网膜色素变性模型、家兔和正常SD大鼠评价体内药效。![]()
TEPEZZA：胰岛素样生长因子-1 受体抑制剂，在体外试验部分，评价对人、食蟹猴IGF-1R受体的亲和力；评价对人肿瘤细胞系中IGF1R介导的增殖的抑制作用；评价与正常组织、小鼠、兔、猴的组织交叉反应。在体内试验部分，进行了食蟹猴单剂量药效研究，并且采用携带 H332M（人肺癌细胞系）异种移植物小鼠模型评价对IGF1R受体蛋白的抑制作用。![]()
VABYSMO：是一种双特异性抗体，抑制血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成素-2 （Ang-2）。在体外试验部分，主要验证其作用机制，评价与VEGF的亲和力、交叉反应性。在体内试验部分，采用小鼠脉络膜新生血管自发形成模型、食蟹猴脉络膜新生血管形成的激光诱导模型评价体内药效。![]()
由于以上产品为生物制品未进行生物转化试验研究，LUXTURNA为基因治疗产品，主要考察了生物分布。大多数用两种动物种属进行药代动力学研究，选择单物种的药物已经在组织交叉反应中证明其他物种非特异性物种。并且考虑到眼色素层对药物有一定的影响，药物可能与黑色素结合从而影响药物的释放、蓄积等作用。有色健康家兔的视网膜结构和色素成分与人相似，而白化实验动物，例如新西兰白兔、SD大鼠等动物眼组织缺乏黑色素，因此在药代动力学试验中需要考虑药物具体性质决定具体动物种属。![]()
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