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近年来，NK细胞疗法作为免疫细胞治疗的重要分支，因其独特的抗肿瘤效果和较低的副作用，展现出优异的临床潜力，逐渐成为癌症治疗研究的焦点。特别是通用现货型NK细胞，可以迅速扩大生产规模，满足更多患者的治疗需求，成行业目前开发的重点。
2024年1月至今，我国共有7款通用现货型NK细胞疗法产品获批IND：
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SNC103注射液是先博生物研发的一款靶向CD19的嵌合抗原受体基因修饰的NK细胞注射液，早在2023年其两个适应症就获得CDE的临床默许，成为国内首个靶向CD19的通用型CAR-NK疗法。2024年2月获批第三个新适应症，用于治疗中重度难治性系统性红斑狼疮。SNC103已经在IIT研究阶段显示取得了积极结果，最长获益的患者已实现超过1年的完全缓解，显着超过同一患者之前接受自体CART治疗所获得的缓解时长。先博生物的通用型NK平台采用了创新设计的CAR结构，同时拥有成熟稳定的大规模通用型NK细胞制备的CMC能力，其NK的CAR转导效率、扩增水平，以及冻存复苏后的细胞活性均达到了行业领先水平。IBR822细胞注射液是由英百瑞生物研发的第三款抗体-NK细胞偶联药物，适应症为晚期实体肿瘤。靶向人源Trop2抗原的全长单克隆抗体与体外扩增的同种异体健康供者外周血来源的NK细胞通过连接子化学偶联，得到的一类非病毒载体非基因改造的、能特定靶向Trop2抗原的、并具有杀伤肿瘤细胞能力的抗体-NK偶联药物（Trop2 CAR-raNK）,具有更强的靶向性和降低脱靶毒性等特性。英百瑞生物基于自有抗体偶联NK细胞平台技术开发了IBR854、IBR733、IBR822等多个通用现货型细胞治疗产品。目前，这三款产品已均处于I期临床试验阶段。IBR900细胞注射液是由英百瑞生物自主研发的一款同种异体健康供者PBMC来源的、非基因改造的通用型NK细胞候选药物，适应症为B细胞淋巴瘤。NK042注射液是恩凯赛药研发的异体外周血来源的通用型基因修饰NK细胞产品，专为晚期实体瘤治疗设计，为相同靶点国内首个获批临床的NK细胞药物。早在2024年1月17日，NK042就获得美国FDA的IND批准。通过突破基因修饰和体外扩增培养技术的瓶颈，NK042能够表达特定抗肿瘤分子，显著增强抗肿瘤活性。同时，优化的扩增技术使其具备大规模生产能力，为更多患者提供治疗选择。恶性腹水是晚期实体瘤的常见并发症，且治疗挑战较大。临床前研究表明，NK042在治疗恶性腹水方面展现出良好的临床潜力，并已获得《柳叶刀》专门报道，突显其在该领域的临床优势。NK042的出现，不仅为晚期实体瘤患者提供了新的治疗方案，也为恶性腹水的临床治疗带来了希望。值得注意的是，恩凯赛药运营3年多共有两款产品：非基因修饰（NK010）和基因修饰（NK042）。最领先的管线是NK010，是一款非基因修饰异体外周血NK细胞药物，用于治疗实体瘤，例如卵巢癌、肝癌等。其于2024年1月17日获得美国FDA批准IND。两款产品都先后获得中美临床许可，标志着恩凯赛药突破了NK细胞体外扩增培养和基因修饰两个核心技术难关，达到产业化工艺水平。CEL001注射液是由希灵生物研发的一款非基因修饰的通用现货型NK细胞候选产品，用于治疗晚期结直肠癌等实体瘤。这也是我国首款获批IND的非基因修饰型同种异体NK细胞候选产品。CEL001采用同种异体外周血，通过先进工艺大规模扩增NK细胞，且无需基因改造，显著降低治疗成本并提高可及性。其临床前研究显示，CEL001具有强大的抗肿瘤活性，尤其在应对结直肠癌的异质性问题上表现出色。作为常见的实体瘤，结直肠癌的异质性和复杂性一直是临床治疗的重大挑战。CEL001通过直接杀伤肿瘤细胞并调节免疫反应，有望突破实体瘤治疗瓶颈，显著提高晚期实体瘤患者的治疗效果，改善生存质量，为肿瘤治疗提供新的希望。CNK-UT002细胞注射液是由羿尊生物采用了自主研发的CNK-UT技术平台，集成了CNK-T和U-T两大平台技术的通用型细胞技术，突破性解决实体瘤的细胞疗法、异体通用型技术等行业痛点。可实现对肝癌、黑色素瘤、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、肾癌、胰腺癌等多种实体肿瘤细胞的杀伤，填补了国内通用型实体瘤细胞疗法领域的空白。这也是中国首个获IND受理的通用型实体瘤细胞疗法。NK510细胞注射液是由贝斯昂科生物自主研发的一款基于碱基编辑技术的NK细胞产品。这也是全球首款基于碱基编辑技术的NK细胞产品，用于经标准治疗失败的晚期恶性实体瘤治疗。该产品采用了AccuBase®零脱靶碱基编辑器，对NK细胞中的关键基因进行了精准编辑，编辑效率超过90%，确保了高效且安全的基因修饰。在临床前研究实验表明，NK510不仅能有效克服癌细胞的免疫逃逸机制，还能特异性识别并杀伤癌细胞，展现了卓越的抗肿瘤活性。目前，国内NK细胞产品研发进展最快的仍处于Ⅰ期临床阶段，如英百瑞、先博生物、国健呈诺、中盛溯源等。更大多数企业处于开展IIT研究、临床前研究，冲刺IND。在适应症方面，除了肿瘤领域，不少企业已将研究范围拓展至自身免疫疾病领域；在载体选择上，病毒和非病毒载体均有企业进行尝试；在技术创新方面，众多企业已建立自主技术平台，并结合iPSC、基因编辑等前沿技术，推动研发进展。![]()
全球有近90%的NK细胞疗法是自体/异体NK细胞疗法，在NK细胞治疗候选产品研发领域，国外的进展领先于国内。许多行业领军企业无论是在产品设计还是适应症选择方面均处于前沿，其经验和已公开的数据为全球NK细胞疗法研发企业提供了宝贵的参考与启示。1、Ingenium Therapeutics公司研发的IGNK001（Gengluecel），2024年4月30日被美国FDA授予孤儿药资格，该疗法将用于治疗急性髓系白血病。与标准的NK细胞相比，IGNK001具有更高的颗粒酶B、穿孔素1产量，以及激活受体的表达水平，并能显著增强IFN-γ的产生。IGNK001的2b期临床试验（NCT02477787）中，76名受试者被随机分为两组，试验结果显示：疾病进展率显著降低，相较于对照组，NK组在30个月内的累积疾病进展发生率较低，分别为35%和61%；免疫细胞数量显著增加，在移植后3个月时，NK组患者的NK细胞和T细胞的绝对血细胞计数中位数相较于对照组分别高出1.8倍和2.6倍。![]()
2、2024年5月，NKGen Biotech公司宣布，其冷冻自体、扩增和增强型非基因修饰NK细胞疗法SNK01的IND获得美国FDA批准，用于治疗帕金森病。NKGen Biotech公司作为NK细胞疗法领域的第一梯队企业，在研管线——自体SNK01和同种异体SNK02。NKGen Biotech公司计划在2024年下半年启动针对帕金森患者的1/2a期临床试验，共招募30人（SNK01组20人，安慰剂组10人），评估SNK01在PD患者中的安全性、耐受性和探索性疗效。此次IND批准标志着NKGen Biotech公司在神经退行性疾病NK细胞疗法研发取得重要进展。SNK01在I期试验中对阿尔茨海默病患者也显示出积极疗效，能够降低Aβ42/40淀粉样蛋白和减轻神经炎症（GFAP）。尽管基线MMSE评分中位数为14且三分之二患者接受了次优剂量，90%的患者在11周后认知功能得到改善或稳定，ADCOMS评分显示其疗效不仅限于减缓病程，还可能改善认知功能。![]()
SNK02是同种异体、冷冻保存的NK疗法，由分离自健康供体外周血单核细胞的NK细胞组成，是基于NKGen的专有的同种异体制造工艺，能够从单个捐赠者收集的材料中生产数十万潜在剂量的NK细胞疗法，且纯度能到达99%，具有非常高的受体表达率，并支持给药前无需清淋。去年10月，FDA就已经批准了SNK02的IND申请，这也是首款获批临床的同类产品。今年8月，SNK02治疗实体瘤的1期临床试验完成首例患者给药。同时，公司表示“如果试验顺利，未来将开展SNK02联合免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的临床试验”。同时官网披露，SNK02装载HER2的CAR之后可以用于治疗HER2阳性的实体瘤，但目前这一项目还在临床前探索阶段。3、2024年5月，Artiva Biotherapeutics公司宣布，其同种异体非基因修饰CAR-NK疗法AB-101（AlloNK）获得美国FDA的IND批准，该药物主要的开发方向为自免疾病，包括与CD20单抗联用治疗SLE、类风湿关节炎、天疱疮等。AB-101疗法的核心成分是脐血来源NK细胞，AB-101旨在通过增强针对B细胞的单克隆抗体疗法效果，来应对狼疮性肾炎等疾病。此类抗体通过削减参与自身抗体生成及狼疮病情活动的免疫细胞数量，以达到治疗目的。在2024年2月，AB-101就获FDA快速通道资格，此次获得FDA的IND批准标志着同种异体现货NK或CAR-T细胞疗法首次用于治疗自身免疫性疾病。Artiva Biotherapeutics公司当前正在进行的一项多中心、开放标签的1期临床研究正深入探索AB-101联合利妥昔单抗或奥妥珠单抗在治疗标准疗法无效或复发的III型或IV型狼疮性肾炎患者中的安全性和有效性。
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随着技术的不断进步，NK细胞疗法应用前景愈发广阔，成为细胞疗法领域的新兴亮点。然而，行业的发展也离不开严格的监管和规范。未来，监管部门会将进一步加强细胞治疗市场的监管力度，确保产品的安全性和有效性。
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