2024年8月20日，传奇生物自主研发的细胞基因治疗产品西达基奥仑赛注射液（商品名：卡卫荻®）获得NMPA批准上市，见图.1, 用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，既往接受过至少三线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）。
西达基奥仑赛是靶向BCMA的CAR-T产品，一次性静脉输注给药。此次获批是基于在国内进行的一项多中心确证性Ⅱ期临床研究CARTIFAN-1（NCT03758417），旨在评估西达基奥仑赛在既往接受过至少三线治疗（包括至少一种蛋白酶体抑制剂和至少一种免疫调节剂）的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效及安全性。基于中位随访37.29个月的疗效评估结果显示，58例受试者中，ORR达到87.9%，VGPR达到86.2%，CR（或sCR）达到79.3%。
西达基奥仑赛作为中国首款出海获 FDA 批准的 CAR-T产品，分别上市于：美国（2022年2月），欧盟（2022年5月），日本（2022年9月）。西达基奥仑赛在2020年8月成为首个被CDE纳入突破性治疗药物程序的品种，2023年1月并被纳入优先审评审批程序。尽管西达基奥仑赛注射液在评审程序上已获得最大化的优势，但从受理到获批，总用时高达599天，相较于驯鹿生物、合源生物、科济制药的CAR-T产品获批用时（分别为389天、329天、493天），相差了100多天，说明随着细胞与基因治疗的产品上市品种越来越多，我国监管部门对此领域的监管渐趋严格。
监管日趋严格非空穴来风，2024年1月，FDA向六款已上市的CAR-T产品发送安全标签变更函，要求其添加T细胞癌症风险的黑框警告。FDA在安全标签变更函中称，使用靶向BCMA和CD19的转基因自体CAR-T细胞免疫疗法后，存在引发T细胞癌症的严重风险，比如住院和死亡。涉及的六款产品分别为：
靶向CD19：百时美施贵宝的Breyanzi，诺华的Kymriah，吉利德的Tecartus和Yescarta
靶向BCMA：传奇生物/强生的Carvykti，百时美施贵宝的Abecma
FDA虽然强调了这些CAR-T产品的获益大于风险，但仍可能会审慎考虑部分已上市或者未上市产品未来从末线延展到前线治疗领域的应用，致使市场空间拓展的难度增大。FDCA目前有规定，产品的最初批准包括上市后要求（PMR），需进行15年的长期随访观察安全性研究，以评估长期安全性和治疗后发生继发性恶性肿瘤的风险。不排除未来FDA会对新CAR-T产品的安全性把控更严格，可能会要求更长时间、更大规模的临床研究来证明其安全性。
面对细胞产品的产业技术监管也日渐成熟，近年来NMPA也相继出台了一系列与CAR-T相关的技术指导原则，如2021年发布的《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则(试行)》、2022年发布的《嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗产品申报上市临床风险管理计划技术指导原则》、《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则(试行)》、《体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则(试行)》等。为了提高申请人和监管机构沟通交流的质量和效率，2023年11月，CDE还发布了《自体CAR-T细胞治疗产品药学变更研究的问题与解答》。
截至目前，全球已经获批上市的CAR-T产品共计9款，如图.2所示，其中CD19靶点5款，BCMA靶点4款。
图.2 中美欧日CAR-T审评审批统计
图.3 中美欧日CAR-T审评效率对比
如图.3所示，CAR-T产品在日本上市时间最短，一次性通过率竟然达到80%；在中国上市时间最长，全部经历过发补。FDA在上市审评耗时平均为291天，最长为415天，最短为201天。而我国上市审评耗时平均为454天，最长为599天，最短为329天。由此可见，我国监管部门对于CAR-T产品的上市审评持更谨慎保守的态度。
中、美、欧、日国家各自建立了独立的药品审评机制，这些机制根据各自的法规和标准对药物进行评估和审批。在这个过程中，各国会对本国的药品进行自我评估，以确保其安全性和有效性，绝不会因为在其它国家获批而采用缩短审评时间或直接获批。无论其他国家是否批准该药物的上市与使用，他们都会依据自己的政策和需求做出决定。这种差异化的审评机制在一定程度上反映了各国对药品管理的独立性与自主性。事实上，即使是同一款产品，在不同国家申请上市也会遭遇不同的退审或发补的情况，导致了药品上市时间的差异性。
以西达基奥仑赛（CARVYKTI）在美、欧盟、中国三地申请上市的历程为例，如图.4所示，在2021年3月底在FDA递交BLA，于同年5月27日获得优先审评，但在同年10月21日产品发生了重大修订，直到2022年2月底才获批。而在EMA申请上市的经历却是，先在2021年1月28日获得加速审评，直到2021年4月29日才得以递交BLA，期间也发现重大缺陷需整改，直到2022年3月24日才获批上市。在中国，2022年12月30日递交了NDA，2023年11年1日发补了临床资料，最终在2024年8月20日才得以获批上市。西达基奥仑赛在日本的上市之路则顺利得多，仅294天就获批上市。
图.4 西达基奥仑赛注射液在中美欧日上市审评历程
以瑞基奥仑赛（BREYANZI）为例，其在欧盟申请上市时，就因发现其存在CMC重大缺陷，甚至遗忘GMP证书申请，为此，BREYANZI在美上市仅用了415天，在欧盟上市用了644天，差距高达229天，详细原因及解决措施如图.5所示：
图.5 瑞基奥仑赛注射液在中美欧退审发补原因
据科志康的跟踪发现，截至目前,如图.6所示，就国内3个已上市CAR-T递交了近34个上市后变更，甚至多个变更已超NDA审评时间。而瑞基奥仑赛注射液甚至还出现了3次上市后变更失败，我们不得不对药明巨诺的CMC开发和法规注册能力值得产生疑问。一般来说，药品上市后可能会发生变更的主要原因包括：疗效和安全性数据更新、生产工艺变更、适应症扩展、剂型、规格变更、监管要求变更等。总之，药品上市后的变更是为了确保药品的疗效和安全性，以及适应市场需求和监管要求的变化。
图.6 瑞基奥仑赛注射液在中美欧退审发补原因
现在国内已有超20多家药企布局CAR-T。截至目前，CDE受理了两款CAR-T产品的上市申请，分别是恒润达生的润达基奥仑赛注射液、重庆精准生物的普基仑赛注射液。其中精准生物的普基仑赛注射液（pCAR-19B细胞自体回输制剂），还被CDE纳入优先审评，有望在国内加速获批上市。
尽管CAR-T产品在全球已有多款获批上市，给予了人类更多的治疗选择，随着技术不断进步，我们相信CAR-T治疗也将逐渐走向成熟。在不久的将来，CAR-T产品一定会多点开花，为人类治疗癌症开创更多的产品选择。
网址：www.kezhikang.com
邮箱：info@kezhikang.com
地址：上海市浦东新区蔡伦路780号7层713室
